Béta oxidáció - Beta oxidation

A mitokondriális zsírsav- béta-oxidáció és a hosszú láncú 3-hidroxi-acil-koenzim A-dehidrogenáz-hiány, LCHAD-hiány hatásait bemutató vázlat

A biokémia és anyagcsere , béta-oxidációs a katabolikus folyamat , amelynek zsírsav molekulák bomlanak le a citoszolban prokariótákban és a mitokondriumban az eukarióták generálni acetil-CoA , amely belép a citromsav-ciklus , és a NADH és FADH ₂ , amelyek az elektronszállító láncban használt koenzimek . Azért nevezték így, mert a zsírsav béta -szénje oxidálódik karbonilcsoporttá . A béta-oxidációt elsősorban a mitokondriális trifunkciós fehérje , a belső mitokondriális membránhoz kapcsolódó enzimkomplex segíti elő , bár a peroxiszómákban nagyon hosszú láncú zsírsavak oxidálódnak .

A béta -oxidációs ciklus teljes reakciója a következő:

C _n -acil -CoA + FAD + NAD⁺
+ H
₂O + CoA → C _{n -2} -acil -CoA + FADH
₂+ NADH + H⁺
+ acetil-CoA

Aktiválás és membránszállítás

A szabad zsírsavak negatív töltésük miatt nem tudnak áthatolni egyetlen biológiai membránon sem. A szabad zsírsavaknak át kell jutniuk a sejtmembránon specifikus transzportfehérjéken , például az SLC27 család zsírsavszállító fehérjén keresztül. A citoszolba kerülve a következő folyamatok zsírsavakat visznek be a mitokondriális mátrixba, hogy a béta-oxidáció megtörténhessen.

1. Hosszú láncú zsírsav-a CoA ligáz katalizálja a zsírsav és az ATP közötti reakciót, és így zsíros acil-adenilátot, valamint szervetlen pirofoszfátot kap, amely ezután szabad A koenzimmel reagálva zsíros acil-CoA-észtert és AMP-t eredményez .
2. Ha a zsíros acil-CoA hosszú lánccal rendelkezik, akkor a karnitin transzfert kell használni:
   1. Az acil-CoA-t a karnitin-palmitoiltranszferáz I hordozza a karnitin hidroxilcsoportjába , amely a külső és a belső mitokondriális membrán citoszolikus felületén található .
   2. Az acil-karnitin belsejében egy karnitin-acil-karnitin transzlokáz vezet , míg a karnitin kívül.
   3. Az acil-karnitint a karnitin-palmitoiltranszferáz II , amely a belső mitokondriális membrán belső oldalán található, visszaalakítja acil-CoA-vé . A felszabadult karnitin visszavezetődik a citoszolba, mivel acil-karnitin kerül a mátrixba.
3. Ha a zsíros acil-CoA rövid láncot tartalmaz, ezek a rövid láncú zsírsavak egyszerűen diffundálhatnak a belső mitokondriális membránon keresztül.

1. lépés	2. lépés	3. lépés	4. lépés
A magas epinefrin és a vér alacsony inzulinszintje által kiváltott lipolízis folyamatának (zsírsejtben) diagrammikus illusztrációja . Az epinefrin az adipocita sejtfalában lévő béta-adrenerg receptorhoz kötődik , ami miatt cAMP keletkezik a sejt belsejében. A cAMP aktiválja a protein-kinázt , amely foszforilál, és ezáltal aktiválja a zsírsejtek hormon-érzékeny lipázát . Ez a lipáz lehasítja a szabad zsírsavakat a glicerinhez való kötődésükből az adipocita zsírcseppjében tárolt zsírban. Ezután a szabad zsírsavak és a glicerin felszabadulnak a vérbe.	A plazmaalbuminhoz kötődő szabad zsírsavak vérben történő szállításának diagrammája , annak diffúziója a sejtmembránon keresztül egy fehérjetranszporter segítségével, és aktiválása ATP segítségével , hogy acil-CoA- t képezzen a citoszolban . Az ábra sematikus célokra egy 12 szénatomos zsírsavat mutat be. A legtöbb zsírsav az emberi plazmában 16 vagy 18 szénatomos.	Az acil-CoA-molekula karnitin-acil-CoA-transzferáz (CAT) által a mitokondrium belső membránján történő átvitelének vázlatos illusztrációja . A szemléltetett acil lánc diagramvilag csak 12 szénatomos. A legtöbb zsírsav az emberi plazmában 16 vagy 18 szénatomos. A CAT-ot gátolja a magas koncentrációjú malonyl-CoA (a zsírsavszintézis első elkötelezett lépése ) a citoplazmában. Ez azt jelenti, hogy a zsírsav -szintézis és a zsírsav -katabolizmus nem fordulhat elő egyidejűleg egyetlen sejtben sem.	Az acil-CoA molekula béta-oxidációjának folyamatát szemléltető ábra a mitokodriális mátrixban. Ennek során egy acil-CoA molekula képződik, amely 2 szénhidrogénnel rövidebb, mint a folyamat elején volt. Az acetil-CoA, a víz és az 5 ATP molekula minden béta-oxidatív esemény egyéb terméke, amíg a teljes acil-CoA molekula nem redukálódik egy acetil-CoA molekulává.

Általános mechanizmus

Amint a zsírsav a mitokondriális mátrixban van , a béta-oxidáció úgy történik, hogy minden ciklusban két szénat hasítanak acetil-CoA képződésére. A folyamat 4 lépésből áll.

1. Egy hosszú láncú zsírsavat dehidrogéneznek , hogy kettős transz- kötést hozzanak létre a C2 és C3 között. Ezt katalizálja az acil-CoA-dehidrogenáz, és így transz-delta 2-enoil-CoA képződik. FAD -ot használ elektronakceptorként, és FADH ₂ -re redukálják .
2. A transz-delta2-enoil-CoA-t a kettős kötésnél hidratáljuk, és enoil-CoA-hidratázzal L-3-hidroxi-acil-CoA-t állítunk elő .
3. Az L-3-hidroxi-acil-CoA-t ismét dehidrogénezzük, és 3-ketoacil-CoA-t hozunk létre 3-hidroxi-acil-CoA-dehidrogenázzal. Ez az enzim a NAD -t használja elektronakceptorként.
4. A tiolízis a 3-ketoacil-CoA C2 és C3 (alfa- és béta-szénatomjai) között megy végbe. A tioláz enzim katalizálja a reakciót, amikor egy új koenzim -A molekula megszakítja a kötést a C3 -at ért nukleofil támadással. Ez felszabadítja az első két szén -egységet, mint acetil -CoA, és egy zsíros acil -CoA -t, mínusz két szénatomot. A folyamat mindaddig folytatódik, amíg a zsírsav összes szénatomja acetil -CoA -vá alakul.

A zsírsavakat a test legtöbb szövete oxidálja. Egyes szövetek, például az emlősök vörösvérsejtjei (amelyek nem tartalmaznak mitokondriumokat) és a központi idegrendszer sejtjei nem használnak zsírsavakat energiaszükségletükhöz, hanem szénhidrátokat (vörösvértestek és neuronok) vagy ketont használnak. testek (csak neuronok).

Mivel sok zsírsav nem teljesen telített, vagy nem tartalmaz páros számú szénatomot, számos különböző mechanizmus alakult ki, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.

Páratlan telített zsírsavak

A mitokondriumok belsejében minden β-oxidációs ciklus, amely két szén egységet ( acetil-CoA ) szabadít fel , négy reakció sorrendjében történik:

Leírás	Diagram	Enzim	Végtermék
A dehidrogénezési által FAD : Az első lépés az oxidációja a zsírsav acil-CoA-dehidrogenáz. Az enzim katalizálja a kettős kötés kialakulását a C-2 és a C-3 között.		acil -CoA -dehidrogenáz	transz-Δ 2 -enoyl-CoA
Hidratálás: A következő lépés a C-2 és C-3 közötti kötés hidratálása . A reakció sztereospecifikus , csak az L -izomert képezi .		enoil -CoA -hidratáz	L-β-hidroxi-acil-CoA
Oxidációs által NAD + : A harmadik lépés az oxidációs L-β-hidroxiacil CoA által NAD + . Ez átalakítja a hidroxilcsoport -csoport egy keto -csoport.		3-hidroxi-acil-CoA-dehidrogenáz	β-ketoacil-CoA
Tiolízis : Az utolsó lépés a β-ketoacil-CoA hasításaegy másik Koenzim A molekula tiolcsoportjával . A tiolt a C-2 és a C-3 közé helyezzük.		β-ketotiláz	Egy acetil-CoA molekula és egy két szénnel rövidebb acil-CoA molekula

Ez a folyamat mindaddig folytatódik, amíg a teljes láncot acetil -CoA egységgé nem bontják. Az utolsó ciklus két külön acetil -CoA -t állít elő egy acil -CoA és egy acetil -CoA helyett. Minden ciklusban az Acyl CoA egységet két szénatom lerövidíti. Ezzel párhuzamosan egy molekula FADH ₂ , NADH és acetil -CoA képződik.

Páratlan telített zsírsavak

Általában páratlan számú szénatomot tartalmazó zsírsavak találhatók a növények és egyes tengeri élőlények lipidjeiben. Sok kérődző állat nagy mennyiségű 3-szén-propionátot képez a bendőben lévő szénhidrátok erjedése során. Különösen a kérődzők zsírjában és tejében találhatók páratlan számú szénatomos, hosszú láncú zsírsavak.

A páratlan számú szénatomot tartalmazó láncok ugyanúgy oxidálódnak, mint a páros számú láncok, de a végtermékek a propionil-CoA és az acetil-CoA

A propionil-CoA-t először hidrogén-karbonát- ion segítségével karboxilezik metil-malonil-CoA D-sztereoizomerjévé, biotin -társfaktor , ATP és propionil-CoA-karboxiláz enzim bevonásával . A bikarbonát-ion szénjét hozzáadják a propionil-CoA középső szénjéhez, és D-metil-malonil-CoA-t képeznek. A D-konformációt azonban metil-malonil-CoA-epimeráz enzimatikusan átalakítja L-konformációvá , majd intramolekuláris átrendeződésen megy keresztül, amelyet a metil-malonil-CoA-mutáz katalizál ( koenzimként B _12- t igényel ), hogy szukcinil-CoA képződjön. A képződött szukcinil-CoA beléphet a citromsav-ciklusba .

Míg azonban az acetil-CoA belép a citromsav-ciklusba az oxaloacetát egy meglévő molekulájával való kondenzációval, addig a szukcinil-CoA önmagában főként lép be a ciklusba. Így a szukcinát csak növeli a keringő molekulák populációját a ciklusban, és nem megy keresztül nettó metabolizmuson. Ha ez a citromsavciklusú köztitermékek infúziója meghaladja a kataplerotikus igényeket (például aszpartát- vagy glutamát -szintézishez), ezek egy része a glükoneogenezis útjához , a májhoz és a veséhez vezethet , foszfoenol -piruvát -karboxikinázon keresztül , és szabad glükózzá alakítható.

Telítetlen zsírsavak

β-oxidációja a telítetlen zsírsavak problémát jelent, mivel a helyét egy cisz kötés megakadályozzák a kialakulását egy transz-Δ ² kötés. Ezeket a helyzeteket további két enzim, az Enoyl CoA izomeráz vagy a 2,4 Dienoyl CoA reduktáz kezeli .

A linolsav (telítetlen zsírsav) teljes béta -oxidációja .

Bármi legyen is a szénhidrogénlánc konformációja, a β-oxidáció rendesen addig megy végbe, amíg az acil-CoA (kettős kötés jelenléte miatt) nem megfelelő szubsztrát az acil-CoA-dehidrogenáz vagy az enoil-CoA-hidratáz számára :

• Ha az acil CoA tartalmaz cisz-Δ ³ kötés , akkor cisz-Δ ³ - enoil-CoA-izomeráz konvertálja a kötést egy transz-Δ ² kötés, amely egy szabályos szubsztrát.
• Ha az acil CoA tartalmaz cisz-Δ ⁴ kettős kötés , akkor annak dehidrogénezési hozamok 2,4-dienoil intermedier, amely nem szubsztrátja a enoil-CoA-hidratáz. A 2,4 Dienoyl CoA reduktáz enzim azonban a köztiterméket NADPH alkalmazásával transz -Δ ³ -enil -CoA -vá redukálja. A fenti esethez hasonlóan ezt a vegyületet 3,2-enoil-CoA-izomeráz segítségével megfelelő köztitermékké alakítjuk.

Összefoglalni:

• A páratlan kettős kötéseket az izomeráz kezeli.
• Páros számú kettős kötések a reduktáz által (ami páratlan kettős kötést hoz létre)

Peroxiszomális béta-oxidáció

Zsírsavak oxidációja akkor is előfordul peroxiszómákban, amikor a zsírsavláncok túl hosszúak ahhoz, hogy a mitokondriumok kezeljék őket. A peroxiszómákban ugyanazokat az enzimeket használják, mint a mitokondriális mátrixban, és acetil-CoA keletkezik. Úgy gondolják, hogy a nagyon hosszú láncú (C-22-nél nagyobb) zsírsavak, elágazó zsírsavak, egyes prosztaglandinok és leukotriének kezdeti oxidáción mennek keresztül peroxiszómákban, amíg oktanoil-CoA képződik, ekkor mitokondriális oxidáción megy keresztül.

Az egyik jelentős különbség az, hogy a peroxiszómákban az oxidáció nem kapcsolódik az ATP szintéziséhez. Ehelyett a nagy potenciálú elektronokat átviszik az O _2-be , ami H ₂ O _{2-t eredményez} . Viszont hőt termel. Az enzim kataláz , talált elsősorban peroxiszómákra és a citoszolban a vörösvértestek (és néha a mitokondrium ), átalakítja a hidrogén-peroxidot a víz és az oxigén .

A peroxiszómális β-oxidációhoz a peroxiszómára és a nagyon hosszú zsírsavakra specifikus enzimek is szükségesek. Négy kulcsfontosságú különbség van a mitokondriális és a peroxiszomális β-oxidációhoz használt enzimek között:

1. A harmadik oxidációs lépésben képződött NADH a peroxiszómában nem oxidálható újra, így a redukáló ekvivalensek a citoszolba kerülnek.
2. A β-oxidáció a peroxiszómában peroxiszomális karnitin-aciltranszferáz (a mitokondriumok által használt I. és II. karnitin-aciltranszferáz helyett) használatát teszi szükségessé az aktivált acilcsoportnak a mitokondriumokba történő továbbviteléhez a további bontáshoz.
3. A peroxiszóma első oxidációs lépését az acil-CoA oxidáz enzim katalizálja .
4. A peroxiszomális β-oxidációban használt β-ketotiláz szubsztrát-specifitása megváltozott, eltér a mitokondriális β-ketotiláztól .

A peroxiszomális oxidációt magas zsírtartalmú étrend és hipolipidémiás gyógyszerek, például a klofibrát beadása indukálja .

Energiahozam

Az ATP-hozam minden oxidációs ciklusban elméletileg 17, mivel a NADH 3 ATP-t, a FADH ₂ 2 ATP-t és az acetil-CoA teljes forgása citromsav-ciklusban 12 ATP-t eredményez. A gyakorlatban ez közelebb van a 14 ATP -hez egy teljes oxidációs ciklushoz, mivel az elméleti hozam nem érhető el - általában közelebb van a 2,5 ATP -hez egy előállított NADH -molekulára, 1,5 ATP -re minden előállított FADH ₂ -molekulára, és ez 10 ATP -nek felel meg ciklusonként. a TCA (a P/O arány szerint ), a következő bontásban:

Párosított telített zsírok (C _2n ) esetén n -1 oxidációra van szükség, és a végső eljárás további acetil -CoA -t eredményez. Ezenkívül két egyenértékű ATP elvész a zsírsav aktiválása során. Ezért a teljes ATP -hozamot a következőképpen lehet megadni:

(n - 1) * 14 + 10 - 2 = teljes ATP

vagy

7n-6 (alternatívaként)

Például a palmitát ATP -hozama (C ₁₆ , n = 16 ):

7 * 16-6 = 106 ATP

Táblázat formájában ábrázolva:

Páratlan telített zsírok (C _2n ) esetén 0,5 * n - 1,5 oxidációra van szükség, és a végső eljárás további palmitoil -CoA -t eredményez, amelyet ezután szukcinil -CoA -vé alakítanak karboxilezési reakcióval, és így további 5 ATP -t (1 Az ATP -t azonban a karboxilezési folyamat során fogyasztják, így nettó 4 ATP keletkezik). Ezenkívül két egyenértékű ATP elvész a zsírsav aktiválása során. Ezért a teljes ATP -hozamot a következőképpen lehet megadni:

(0,5 n - 1,5) * 14 - 2 = teljes ATP

vagy

7n-19 (alternatívaként)

Például a margarinsav ATP -hozama (C ₁₇ , n = 17 ):

7 * 17-19 = 100

Azoknál a forrásoknál, amelyek a fent leírt nagyobb ATP termelési számokat használják, a teljes összeg 129 ATP = {(8-1)*17+12-2} ekvivalens palmitátonként.

A telítetlen zsírsavak béta-oxidációja megváltoztatja az ATP hozamot két lehetséges további enzim szükségessége miatt.

Hasonlóságok a béta-oxidáció és a citromsav-ciklus között

A béta -oxidációs reakciók és a citromsav -ciklus egy része szerkezeti hasonlóságot mutat a béta -oxidáció négy reakciója közül háromban: a FAD által történő oxidáció, a hidratálás és a NAD ⁺ által történő oxidáció . Ezen anyagcsereutak mindegyik enzime szerkezeti hasonlóságot mutat.

Klinikai jelentőség

A β-oxidációs útvonalon legalább 25 enzim és specifikus transzportfehérje található. Ebből 18 emberi betegséghez kapcsolódik, mint az anyagcsere veleszületett hibái .

Továbbá a vizsgálatok azt mutatják, hogy a lipid rendellenességek a daganatképződés különböző aspektusaiban vesznek részt, és a zsírsav -anyagcsere a rosszindulatú sejteket ellenállóbbá teszi a hipoxiás környezettel szemben. Ennek megfelelően a rákos sejtek szabálytalan lipid anyagcserét mutathatnak mind a zsírsavszintézis, mind a mitokondriális zsírsav oxidáció (FAO) tekintetében, amelyek részt vesznek a daganatképződés és a sejtnövekedés különböző aspektusaiban.

Lásd még

• Zsírsav anyagcsere
• Zsírsav-anyagcserezavar
• Lipolízis
• Krebs -ciklus
• Omega oxidáció
• Alfa oxidáció

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek

• Silva P. "A zsírsav -anyagcsere mögött rejlő kémiai logika" . Fernando Pessoa egyetem. 2010. március 16 -án archiválva az eredetiből .
• "Zsírsav oxidációs animáció" . Cengage Learning .
• "Integrált képletek zsírsav ATP -hozam kiszámításához" .