Kloramfenikol - Chloramphenicol
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kereskedelmi nevek | Abeed mások |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a608008 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Helyi ( szemcsepp ), szájon át , intravénás terápia (IV), intramuszkuláris injekció (IM) |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | 75–90% |
| Fehérje kötés | 60% |
| Anyagcsere | Máj |
| Eliminációs felezési idő | 1,6–3,3 óra |
| Kiválasztás | Vese (5–15%), széklet (4%) |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB ligandum | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.262 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 |
| Moláris tömeg | 323,13 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (ellenőrizze) | |
A kloramfenikol egy antibiotikum , amely számos bakteriális fertőzés kezelésére használható . Ez magában foglalja a szemkenőcsként történő alkalmazást a kötőhártya -gyulladás kezelésére . Szájon át vagy injekció formájában vénába , akkor kezelésére használják az agyhártyagyulladás , a pestis , a kolera , és a tífusz . Szájon vagy injekcióban történő alkalmazása csak akkor ajánlott, ha biztonságosabb antibiotikumok nem alkalmazhatók. A kezelés során ajánlott a gyógyszer vérszintjének és a vérsejtek szintjének kétnapos ellenőrzése.
A gyakori mellékhatások közé tartozik a csontvelő elnyomása , hányinger és hasmenés. A csontvelő elnyomása halálhoz vezethet. A mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében a kezelésnek a lehető legrövidebbnek kell lennie. A máj- vagy vesebetegségben szenvedőknek kisebb adagokra lehet szükségük. Kisgyermekeknél előfordulhat szürke baba -szindróma néven ismert állapot , amely duzzadt gyomrot és alacsony vérnyomást eredményez . Alkalmazása a terhesség vége felé és a szoptatás alatt általában nem ajánlott. A kloramfenikol egy széles spektrumú antibiotikum, amely jellemzően leállítja a baktériumok növekedését azáltal, hogy leállítja a fehérjék termelését.
A kloramfenikolt 1947 -ben fedezték fel, miután izolálták a Streptomyces venezuelae -ből . Kémiai szerkezetét azonosították, és először 1949 -ben szintetizálták. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Generikus gyógyszerként kapható.
Orvosi felhasználások
A kloramfenikol eredeti indikációja a tífusz kezelése volt , de a többszörösen gyógyszerrezisztens Salmonella typhi ma már szinte egyetemes jelenléte azt jelenti, hogy ritkán használják erre a javallatra, kivéve, ha a szervezet ismert.
Az alacsony jövedelmű országokban a WHO már nem csak a kloramfenikolt javasolja elsőként az agyhártyagyulladás kezelésére, de elismeri, hogy óvatosan alkalmazható, ha nincs elérhető alternatíva.
Az elmúlt évtizedben a kloramfenikolt régi szerként újragondolták, amely szisztémás fertőzések ellen potenciálisan ellenáll a multidrog-rezisztens gram-pozitív mikroorganizmusoknak (beleértve a vankomicin-rezisztens enterokokkokat). Az in vitro adatok a vankomicin -rezisztens E. faecium strianok többségével (> 80%-ával) szemben mutattak aktivitást.
A szürkehályog -műtét szövődménye, az endoftalmit megelőzésének összefüggésében egy 2017 -es szisztematikus áttekintés mérsékelt bizonyítékokat talált arra, hogy a kloramfenikolos szemcseppek alkalmazása az antibiotikum injekció ( cefuroxim vagy penicillin ) mellett valószínűleg csökkenti az endoftalmit kockázatát, szemben a szemcseppekkel vagy az antibiotikumokkal injekció önmagában.
Spektrum
Chloramphenicol egy széles hatásspektrumú és már kezelésére hatásos szemészeti fertőzések, mint például kötőhártya-gyulladás, szemhéjgyulladás stb okozta számos baktérium, beleértve a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae , és az Escherichia coli . Nem hatékony a Pseudomonas aeruginosa ellen . A következő érzékenységi adatok néhány, orvosilag jelentős szervezet esetében mutatják a minimális gátló koncentrációt .
- Escherichia coli : 0,015 - 10 000 μg/ml
- Staphylococcus aureus : 0,06 - 128 μg/ml
- Streptococcus pneumoniae : 2 - 16 μg/ml
Ezen koncentrációk mindegyike a megcélzott baktériumtörzstől függ. Egyes E. coli törzsek például spontán kloramfenikol -rezisztenciát mutatnak.
Ellenállás
A kloramfenikollal szembeni rezisztencia három mechanizmusa ismert: csökkent membrán -permeabilitás, az 50S riboszómális alegység mutációja és a kloramfenikol -acetiltranszferáz kifejlesztése. Könnyű kiválasztani a kloramfenikol membrán permeabilitásának csökkentését in vitro baktériumok sorozatos átjutásával, és ez a leggyakoribb mechanizmus az alacsony szintű kloramfenikol-rezisztencia tekintetében. Magas szintű ellenállást biztosít a macska -gén; ez a gén a kloramfenikol -acetiltranszferáz nevű enzimet kódolja , amely inaktiválja a kloramfenikolt azáltal, hogy kovalensen összekapcsolja az acetil -S -koenzim A -ból származó egy vagy két acetilcsoportot a kloramfenikol -molekula hidroxilcsoportjaival . Az acetilezés megakadályozza a kloramfenikol kötődését a riboszómához. Az 50S riboszómális alegység rezisztenciát adó mutációi ritkák.
A kloramfenikol -rezisztencia hordozható olyan plazmidon, amely más gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát is kódol. Az egyik példa az ACCoT plazmid (A = ampicillin , C = kloramfenikol, Co = ko-trimoxazol , T = tetraciklin ), amely többszörös gyógyszerrezisztenciát közvetít a tífuszban (más néven R faktoroknak ).
2014 -től néhány Enterococcus faecium és Pseudomonas aeruginosa törzs rezisztens a kloramfenikollal szemben. Néhány Veillonella spp. és a Staphylococcus capitis törzsek is különböző mértékben rezisztenciát mutattak a kloramfenikollal szemben.
Káros hatások
Aplasztikus anaemia
A kloramfenikol kezelés legsúlyosabb mellékhatása az aplasztikus anaemia . Ez a hatás ritka és néha halálos. Az AA kockázata elég magas ahhoz, hogy határozottan mérlegelni kell az alternatívákat. A kezelések rendelkezésre állnak, de drágák. Nincs mód arra, hogy megjósoljuk, ki kaphatja meg ezt a mellékhatást, és ki nem. A hatás általában hetekkel vagy hónapokkal a kezelés abbahagyása után jelentkezik, és genetikai hajlam is előfordulhat. Nem ismert, hogy a betegek vérképének ellenőrzése megakadályozhatja -e az aplasztikus anaemia kialakulását, de a betegeknek ajánlott a vérvétel kezdeti állapotának ellenőrzése, néhány naponként ismétlődő vérvizsgálattal a kezelés alatt. A kloramfenikolt abba kell hagyni, ha a teljes vérkép csökken. A legmagasabb kockázat az orális kloramfenikol (24 000–40 000 közül 1 -et érint), a legalacsonyabb kockázat pedig a szemcseppeknél fordul elő (224 716 recept közül kevesebb mint egyet érint).
A hasonló hatásspektrumú rokon vegyület, a tiamfenikol Olaszországban és Kínában kapható emberi felhasználásra, és soha nem hozták összefüggésbe aplasztikus anaemiával. A tiamfenikol állat -egészségügyi antibiotikumként kapható az Egyesült Államokban és Európában , de embereken nem engedélyezett.
Csontvelő -szuppresszió
A kloramfenikol a kezelés alatt csontvelő -elnyomást okozhat ; ez a gyógyszer közvetlen toxikus hatása az emberi mitokondriumokra . Ez a hatás először a hemoglobinszint csökkenésében nyilvánul meg , ami 20 g kumulatív dózis beadása után meglehetősen kiszámíthatóan jelentkezik. A vérszegénység teljesen visszafordítható a gyógyszer abbahagyása után, és nem jósolja meg az aplasztikus anaemia jövőbeni kialakulását. Az egereken végzett vizsgálatok azt sugallták, hogy a meglévő velősérülés a kloramfenikol mérgező hatásából eredő csontvelőkárosodást okozhat.
Leukémia
A leukémiát, a vér- vagy csontvelőrákot az éretlen fehérvérsejtek kóros növekedése jellemzi. A gyermekkori leukémia kockázata megnő, amint azt egy kínai esettanulmány -tanulmány is kimutatta , és a kockázat a kezelés hosszával nő.
Szürke baba szindróma
Az intravénás kloramfenikol-alkalmazást összefüggésbe hozták az úgynevezett szürke baba szindrómával . Ez a jelenség újszülött csecsemőknél fordul elő, mert még nem rendelkeznek teljesen működőképes májenzimekkel (azaz UDP-glükuroniltranszferázzal), így a kloramfenikol metabolizálatlan marad a szervezetben. Ez számos káros hatást okoz, beleértve a hipotenziót és a cianózist . Az állapot megelőzhető, ha a gyógyszert az ajánlott adagokban alkalmazzák, és figyelemmel kísérik a vérszintet.
Túlérzékenységi reakciók
Láz, makula és hólyagos kiütések, angioödéma, csalánkiütés és anafilaxia fordulhat elő. Herxheimer -reakciók fordultak elő a tífuszos láz terápiája során.
Neurotoxikus reakciók
Fejfájást, enyhe depressziót, mentális zavartságot és delíriumot írtak le a kloramfenikolt kapó betegeknél. Optikai és perifériás neuritisről számoltak be, általában hosszú távú terápia után. Ha ez megtörténik, a gyógyszert azonnal ki kell vonni.
Farmakokinetika
A kloramfenikol rendkívül zsírban oldódó; viszonylag kötetlen marad a fehérjéhez, és kis molekula. Nagy látszólagos eloszlási térfogattal rendelkezik, és hatékonyan behatol a test minden szövetébe, beleértve az agyat is. Az eloszlás nem egyenletes, a legnagyobb koncentráció a májban és a vesében található, a legalacsonyabb az agyban és a cerebrospinális folyadékban. Az agyban és a cerebrospinális folyadékban elért koncentráció a teljes átlagos testkoncentráció 30-50% -a, még akkor is, ha az agyhártya nem gyulladt; ez 89% -ra nő, ha az agyhártya gyulladt.
A kloramfenikol növeli a vas felszívódását .
Alkalmazása speciális populációkban
A kloramfenikolt a máj metabolizálja kloramfenikol -glükuronáttá (amely inaktív). Májkárosodás esetén ezért csökkenteni kell a kloramfenikol adagját. A kloramfenikol májkárosodásban nem alkalmazható standard dóziscsökkentésre, és az adagot a mért plazmakoncentrációnak megfelelően kell módosítani.
A kloramfenikol adag nagy részét a vesék választják ki inaktív metabolitként, kloramfenikol -glükuronát formájában. A kloramfenikolnak csak egy töredékét választják ki a vesék változatlan formában. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a plazmaszintet, de ez nem kötelező. A kloramfenikol -szukcinát -észtert (intravénás prodrug forma) a vesék könnyen kiválasztják változatlan formában, jobban, mint a kloramfenikol -bázist, és ez a fő oka annak, hogy a kloramfenikol szintje a vérben sokkal alacsonyabb, ha intravénásan adják be, mint szájon át.
A kloramfenikol bejut az anyatejbe , ezért lehetőség szerint kerülni kell a szoptatás alatt.
Az adag monitorozása
Újszülötteknél és kóros májfunkciójú betegeknél ellenőrizni kell a kloramfenikol plazmaszintjét . A plazmaszintet minden négy év alatti gyermeknél, időseknél és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell . Mivel a kloramfenikol hatékonysága és toxicitása a maximális szérumkoncentrációhoz kapcsolódik, a csúcsszinteknek (egy órával az intravénás adag beadása után) 10–20 µg/ml kell lenniük, és a toxicitás > 40 µg/ml ; A legalacsonyabb szintnek (közvetlenül az adag bevétele előtt) 5-10 µg/ml -nek kell lennie.
Gyógyszerkölcsönhatások
A kloramfenikol egyidejű alkalmazása csontvelő -depresszáns gyógyszerekkel egyidejűleg ellenjavallt, bár a szemi kloramfenikollal kapcsolatos aplasztikus anémia miatti aggodalmak nagyrészt elhanyagolhatók.
A kloramfenikol a CYP2C19 és CYP3A4 citokróm P450 izoformák hatékony inhibitora . A CYP2C19 gátlása csökkent anyagcserét okoz, és emiatt megnövekszik például az antidepresszánsok , az epilepszia elleni szerek , a protonpumpa-gátlók és az antikoagulánsok egyidejű alkalmazása. A CYP3A4 gátlása megnöveli például a kalciumcsatorna -blokkolók , immunszuppresszánsok , kemoterápiás gyógyszerek , benzodiazepinek , azol gombaellenes szerek , triciklusos antidepresszánsok , makrolid antibiotikumok, SSRI -k , sztatinok , szívritmuszavarok , vírusellenes szerek , antikoagulánsok és PDE5 inhibitorok szintjét .
Gyógyszer antagonista
A kloramfenikol antagonista a legtöbb cefalosporinnal, és mindkettőt együtt kell alkalmazni a fertőzések kezelésében.
A cselekvés mechanizmusa
A kloramfenikol bakteriosztatikus, mivel gátolja a fehérjeszintézist . Megakadályozza a fehérje lánc megnyúlását a bakteriális riboszóma peptidil -transzferáz aktivitásának gátlásával . Specifikusan kötődik az 502 riboszómális alegység 23S rRNS -jében lévő A2451 és A2452 aminosavakhoz , megakadályozva a peptidkötések kialakulását. A kloramfenikol közvetlenül zavarja a szubsztrát kötődését a riboszómában, összehasonlítva a makrolidokkal , amelyek sztérikusan gátolják a növekvő peptid progresszióját.
Történelem
A kloramfenikolt először 1947- ben izolálták a Streptomyces venezuelae-ből , és 1949-ben a Parke-Davis tudóscsoportja, beleértve a Mildred Rebstockot, közzétette a kémiai szerkezet és az azok szintézisének azonosítását, így ez volt az első antibiotikum, amelyet a mikroorganizmusból kivontak helyett készítettek.
2007 -ben az aplasztikus vérszegénységet és a vér diszkráziát kloramfenikol szemcseppekkel társító jelentések halmozódása a „valószínű emberi rákkeltő” besorolásához vezetett az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint, az ismert közzétett esetjelentések és a Nemzeti Nyilvántartó Hivatalhoz benyújtott spontán jelentések alapján gyógyszerek okozta szemészeti mellékhatások.
Társadalom és kultúra
Nevek
A kloramfenikol generikus termékként kapható világszerte számos márkanév alatt, valamint különböző generikus nevek alatt Kelet -Európában és Oroszországban, beleértve a klórnitromicint, a levomicetint és a klóromicetint; a racemát szintomicetin néven ismert.
Készítmények
A kloramfenikol kapszula vagy folyadék formájában kapható. Egyes országokban kloramfenikol -palmitát -észterként (CPE) értékesítik. A CPE inaktív, és a vékonybélben aktív kloramfenikollá hidrolizálódik . A biológiai hozzáférhetőségben nincs különbség a kloramfenikol és a CPE között.
Az orális kloramfenikol gyártása az Egyesült Államokban 1991-ben leállt, mivel a kloramfenikollal összefüggő aplasztikus anaemia esetek túlnyomó többsége az orális készítményhez kapcsolódik. Az Egyesült Államokban jelenleg nem áll rendelkezésre orális kloramfenikol készítmény
A molekuláris biológiában a kloramfenikolt etanolban állítják elő.
Intravénás
A kloramfenikol intravénás (IV) készítménye a szukcinát -észter. Ez problémát okoz: a kloramfenikol -szukcinát -észter inaktív prodrug, és először kloramfenikollá kell hidrolizálni; a hidrolízis folyamata azonban gyakran nem teljes, és az adag 30% -a elvész, és a vizelettel eltávolításra kerül. A IV -es kloramfenikol szérumkoncentrációja csak 70% -a a kloramfenikol szájon át történő beadásának. Emiatt az adagot 75 mg/kg/nap értékre kell növelni, amikor IV -en adják be, hogy elérje az orális adaggal egyenértékű szinteket.
Olajos
Az olajos kloramfenikol (vagy kloramfenikol olaj szuszpenzió) a kloramfenikol hosszú hatású készítménye, amelyet először Roussel vezetett be 1954-ben; Tifomicin néven forgalmazták, eredetileg tífusz kezelésére használták . Roussel 1995 -ben leállította az olajos kloramfenikol termelését; a Nemzetközi Dispensary Association 1998 óta gyártja, először Máltán , majd 2004 decemberétől Indiában .
Az olajos kloramfenikolt 1975 -ben használták először agyhártyagyulladás kezelésére, és azóta számos tanulmány bizonyította hatékonyságát. Ez a legolcsóbb agyhártyagyulladás -kezelés (5 US dollár kezelési kurzusonként, míg az ampicillin 30 USD és öt nap ceftriaxon 15 USD ). Nagy előnye, hogy csak egyetlen injekciót igényel, míg a ceftriaxont hagyományosan naponta öt napon keresztül adják be. Ez az ajánlás még változhat, most, hogy a ceftriaxon egyszeri adagja (3 amerikai dollár) egyenértékű egy adag olajos kloramfenikollal.
Szemcsepp
A kloramfenikolt továbbra is alkalmanként alkalmazzák helyi készítményekben ( kenőcsök és szemcseppek ) bakteriális kötőhártya -gyulladás kezelésére. A kloramfenikol szemcseppek alkalmazását követő aplasztikus vérszegénységről egyedi esetekről számolnak be , de a kockázat becslések szerint kevesebb, mint egy a 224.716 recept közül. A Mexikóban , ez a kezelés használt profilaktikus az újszülött.
Állatgyógyászati felhasználások
Annak ellenére, hogy az állatgyógyászatban való felhasználása erősen korlátozott, a kloramfenikolnak még mindig van néhány fontos állatgyógyászati felhasználása. Jelenleg a koalák chlamydialis betegségének leghasznosabb kezelésének tekintik . A kloramfenikol farmakokinetikáját koalákon vizsgálták.
Bár nem publikált, a legújabb kutatások azt sugallják, hogy a kloramfenikolt a békákra is alkalmazni lehet, hogy megakadályozzák azok széles körű pusztulását a gombás fertőzések miatt. Nemrég fedezték fel, hogy egy életmentő gyógymód chytridiomycosis a kétéltűek . A chytridiomycosis gombás betegség, amely az 1980 óta elveszett 120 békafaj egyharmadának kihalásáért felelős.
Hivatkozások
További irodalom
- Jardetzky, O. (1963). "Tanulmányok a kloramfenikol hatásmechanizmusáról" . Journal of Biological Chemistry . 238 (7): 2498–2508. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 68000-2 .
Külső linkek
- "Kloramfenikol" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.