Finom vegyszer - Fine chemical

A finom vegyszerek meghatározása (az árukkal és különlegességekkel szemben)

A finom vegyszerek összetett, egyetlen, tiszta vegyi anyagok, amelyeket korlátozott mennyiségben állítanak elő többcélú üzemekben többlépcsős, kötegelt vegyi vagy biotechnológiai eljárásokkal. Ezeket szigorú specifikációk írják le, a vegyipar további feldolgozására használják, és több mint 10 dollár/kg áron értékesítik (lásd a finom vegyszerek, áruk és különlegességek összehasonlítását). A finom vegyi anyagok osztályát vagy a hozzáadott érték (építőelemek, fejlett köztitermékek vagy hatóanyagok ), vagy az üzleti tranzakció típusa, azaz szabványos vagy exkluzív termékek alapján osztják fel .

Finom vegyi anyagokat állítanak elő korlátozott mennyiségben (<1000 tonna/év) és viszonylag magas áron (> 10 USD/kg), a szigorú előírásoknak megfelelően, főként hagyományos szerves szintézissel , többcélú vegyipari üzemekben . A biotechnikai folyamatok egyre nagyobb teret hódítanak. A globális termelés értéke körülbelül 85 milliárd dollár. Finom vegyszereket használnak kiindulási anyagként speciális vegyi anyagokhoz , különösen gyógyszerekhez , biofarmakonokhoz és agrokémiai anyagokhoz . Egyedi gyártás az élettudományi ipar nagy szerepet játszik; a finom vegyi anyagok teljes termelési volumenének jelentős részét azonban nagy felhasználók saját maguk állítják elő. Az ipar szétaprózott, és kiterjed a kis, magántulajdonban lévő vállalatoktól a nagy, szerteágazó vegyipari vállalatok részlegeire. A "finom vegyi anyagok" kifejezést a "nehéz vegyi anyagok" megkülönböztetésre használják, amelyeket nagy mennyiségben állítanak elő és kezelnek, és gyakran nyers állapotban vannak.

A finom vegyi anyagok a hetvenes évek végének megalakulása óta a vegyipar fontos részévé váltak. A 85 milliárd dolláros teljes termelési értéket a fő fogyasztók, az élettudományi ipar és a finom vegyipar mintegy 60/40 arányban osztja fel a saját termelés között. Ez utóbbi egyaránt követi a „kínálat lökés” stratégiát, amelynek során a szabványos termékeket saját fejlesztésű és mindenütt kínálja, és a „kereslet húzó” stratégiát, amely szerint az ügyfél által meghatározott termékeket vagy szolgáltatásokat kizárólag „egy vevő / egy szállító” nyújtja. "alapon. A termékeket főként a saját termékek építőköveként használják. A legfelső szintű finom vegyipari vállalatok hardverei majdnem azonosak lettek. Az üzemek és laboratóriumok tervezése, elrendezése és felszerelése gyakorlatilag ugyanaz lett globálisan. A legtöbb kémiai reakció a festékipar korába nyúlik vissza. Számos szabály határozza meg a laboratóriumok és üzemek működési módját, ezáltal hozzájárulva az egységességhez.

Történelem

A "finom vegyszerek" kifejezést már 1908 -ban használták.

A finom vegyipar mint különálló egység megjelenése az 1970 -es évek végére tehető, amikor a Tagamet (cimetidin) és a Zantac (ranitidin -hidroklorid) hisztamin H ₂ receptor antagonisták elsöprő sikere erős keresletet teremtett a gyártásuk során használt fejlett szerves vegyi anyagok iránt. . Mivel a kezdeményezők, a Smith, Kline, & French és Glaxo gyógyszergyárak saját termelési kapacitása nem tudott lépést tartani a gyorsan növekvő igényekkel, mindkét vállalat (ma GlaxoSmithKline néven egyesült ) a gyártás egy részét tapasztalt vegyipari vállalatoknak bízta ki viszonylag kifinomult szerves molekulák előállításában. A svájci Lonza , amely a gyógyszerfejlesztés során már korai köztiterméket, metil -acetoacetátot szállított, hamarosan az egyre fejlettebb prekurzorok fő beszállítója lett. Az első, egyszerű szállítási szerződés aláírását általában a finom vegyipar kezdetét jelző történelmi dokumentumként ismerik el.

A kezdet: szállítási szerződés a Smith Kline French és a Lonza között a cimetidin prekurzorokhoz

A következő években az üzlet fejlődött, és Lonza volt az első finom vegyipari vállalat, amely stratégiai partnerségbe lépett az SKF -fel. Hasonló módon a Fine Organics, az Egyesült Királyság lett a ranitidin tioetil-N'-metil-2-nitro-1,1-etén-diamin rész szállítója , a második H2 receptor antagonista, amelyet Zlaxc néven forgalmazott a Glaxo. Más gyógyszeripari és agrokémiai vállalatok fokozatosan követték a példáját, és elkezdték kiszervezni a finom vegyi anyagok beszerzését. Példa erre a FIS, Olaszország, amely a svájci Roche -szal partneri kapcsolatban áll a benzodiazepin típusú nyugtatók, például a Librium (klórdiazepoxid -HCl) és a Valium (diazepam) egyedi gyártási prekurzoraival .

Az új gyógyszerek és agrokémiai szerek növekvő összetettsége és hatékonysága, amelyek többcélú termelést igényelnek, a célzott növények helyett, és a közelmúltban a biofarmakonok megjelenése nagy hatást gyakorolt a finom vegyszerek iránti keresletre és a finom vegyipar mint különálló egység fejlődésére. . Az élettudományi ipar sok éven át továbbra is alapvető kompetenciájának tekintette a gyógyszerek és az agrokémiai anyagok hatóanyagainak saját gyártását. A kiszervezést csak kivételes esetekben alkalmazták, például kapacitáshiány, veszélyes kémiát igénylő folyamatok vagy új termékek esetében, ahol bizonytalanság állt fenn a sikeres bevezetés esélyével kapcsolatban.

Termékek

A molekulaszerkezet tekintetében először meg kell különböztetni az alacsony molekulatömegű (LMW) és a nagy molekulatömegű (HMW) termékeket. Az LMW és a HMW közötti általánosan elfogadott küszöb körülbelül 700 molekulatömeg . Az LMW finom vegyi anyagokat, amelyeket kis molekuláknak is neveznek, hagyományos kémiai szintézissel, mikroorganizmusokkal ( fermentáció vagy biotranszformáció ) vagy növényekből és állatokból történő kivonással állítják elő . A modern élettudományi termékek gyártásában a petrolkémiai anyagokból származó teljes szintézis érvényesül. A HMW termékeket, illetve a nagy molekulákat elsősorban biotechnológiai eljárásokkal nyerik. Az LMW-n belül az N-heterociklusos vegyületek a legfontosabb kategória; a HMW -n belül ők a peptidek és fehérjék.

Kis molekulák

Mivel az aromás vegyületek nagyrészt kimerültek az élettudományi termékek építőköveiként, manapság az N-heterociklusos szerkezetek uralkodnak. Számos természetes termékben megtalálhatók, mint például a klorofill, a hemoglobin, valamint a biotin , folsav , niacin (PP), piridoxin (B ₆ -vitamin ), riboflavin (B ₂ -vitamin ) és tiamin (B ₁ -vitamin ). A szintetikus élettudományi termékekben az N-heterociklusos csoportok széles körben elterjedtek mind a gyógyszerek, mind az agrokémiai anyagok területén. Így a β-laktámok a penicillin és a cefalosporin antibiotikumok szerkezeti elemei , az imidazolok megtalálhatók a modern gyomirtó szerekben is , pl. Arsenal (imazapyr) és gyógyszerek, például a Tagamet (cimetidin. Lásd fent) és a Nexium (omeprazol), a Daktarin ( mikonazol), Fungarest (ketokonazol) és Travogen ( izokonazol ). A tetrazolok és a tetrazolidinek a magas vérnyomású betegek " sartan " osztályának kulcsfontosságú részei , pl. Candesartan cilexetil (candesartan), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan) és Diovan (valsartan).

Diovan (valzartán) kémiai szerkezete

A gyógyszerek és agrokémiai szerek széles skálája pirimidineken alapul , mint például a B1 -vitamin (tiamin), a szulfonamid -antibiotikumok, pl. -metil). A benzodiazepin -származékok az áttörést jelentő központi idegrendszeri gyógyszerek központi szerkezeti elemei , mint például a Librium (klordiazepoxid) és a Valium (diazepam). A piridinszármazékok megtalálhatók a jól ismert Diquat és Chlorpyrifos herbicidekben, valamint a modern nikotinoid rovarirtó szerekben, például az Imidaklopridban . Még a modern pigmentek is , mint például a difenil-pirazol-pirazolok, a kinakridonok és a műszaki műanyagok, például a polibenzimidazolok, poliimidek és triazingyanták, N-heterociklusos szerkezetet mutatnak.

Nagy molekulák

A nagy molekulák , más néven nagy molekulatömegű (HMW) molekulák, többnyire oligomerek vagy polimerek kis molekulákból vagy aminosavláncokból. Így a gyógyszerészetben a peptidek , fehérjék és oligonukleotidok alkotják a fő kategóriákat. A peptidek és fehérjék aminosavak oligomerjei vagy polikondenzátumai, amelyeket karboxamidcsoport köt össze. A kettő közötti küszöb körülbelül 50 aminosav. Egyedülálló biológiai funkcióik miatt az új gyógyszerek felfedezésének és fejlesztésének jelentős és növekvő része ezen biomolekulák osztályára összpontosít. Biológiai funkcióikat a különböző aminosavak pontos elrendezése vagy sorrendje határozza meg. A peptidek szintéziséhez a finom vegyi anyagok négy kategóriája, amelyeket általában peptid építőelemeknek (PBB -k) neveznek , nevezetesen az aminosavak (= kiindulási anyagok), a védett aminosavak, peptidfragmensek és maguk a peptidek. Útközben a molekulatömeg körülbelül 10 ² -ről 10 ⁴ -re nő, az egységárak pedig körülbelül 100 dollárról 10 ⁵ dollárra kilogrammonként. A teljes aminosav -termelésnek azonban csak kis részét használják fel peptidszintézisre. Valójában az L-glutaminsavat , a D-t, az L-metionint , az L-aszparaginsavat és az L-fenilalanint nagy mennyiségben használják élelmiszer- és takarmány-adalékanyagként. Mintegy 50 peptid gyógyszert forgalmaznak. Az adott peptidet alkotó aminosavak száma széles körben változik. Az alsó végén a dipeptidek találhatók . A dipeptid (L-alanil-L-prolin) csoportot tartalmazó legfontosabb gyógyszerek a "-pril" kardiovaszkuláris gyógyszerek , például Alapril (lizinopril), Captoril (kaptopril), Novolac (imidapril) és Renitec (enalapril). Az aszpartám (NL-a-aszpartil-L-fenilalanin-1-metil-észter) mesterséges édesítőszer is dipeptid. A felső végén található a véralvadásgátló hirudin , MW ≈ 7000, amely 65 aminosavból áll.

A gyógyszerek mellett a peptideket diagnosztikára és vakcinákra is használják. A kémiailag szintetizált, tiszta peptidek teljes termelési volumene (kivéve aszpartámot) körülbelül 1500 kilogramm, és az értékesítés megközelíti az 500 millió dollárt aktív gyógyszerészeti (API) szinten és 10 milliárd dollárt a kész gyógyszer szintjén. A nagy részét a termelés peptid gyógyszerek, amelyek szintén az első generációs AIDS-ellenes gyógyszerek, a „... navirs”, kiszervezték egy néhány speciális szerződéses gyártók, mint például a Bachem , Svájc; Chengu GT Biochem, Kína; Kínai Peptid Társaság, Kína; Lonza, Svájc és Polypeptide , Dánia.

A fehérjék "nagyon nagy molekulatömegű" (MW> 100 000) szerves vegyületek, amelyek peptidkötésekkel összekapcsolt aminosavszekvenciákból állnak. Ezek nélkülözhetetlenek minden élő sejt és vírus szerkezetéhez és működéséhez, és a biokémia legaktívabban tanulmányozott molekulái közé tartoznak. Csak fejlett biotechnológiai eljárásokkal állíthatók elő; elsősorban emlős sejttenyészeteket . A monoklonális antitestek (mAb) uralkodnak az emberi eredetű fehérjék között. Körülbelül egy tucat közülük engedélyezett gyógyszerként. Fontos modern termékek az EPO (Binocrit, NeoRecormon, eritropoetin), Enbrel (etanercerpt), Remicade (infliximab); MabThera/Rituxin (rituximab) és Herceptin (trasztuzumab). A PEGiláció nagy előrelépés a peptid- és fehérje -gyógyszerek beadása tekintetében. A módszer kétszeres előnnyel jár, ha az injekciót orális beadással helyettesítik, és csökkentik az adagot, és ezáltal a kezelés költségeit. Az úttörő vállalat ezen a területen a Prolong Pharmaceuticals, amely kifejlesztett egy PEGilált eritropoetint (PEG-EPO).

Az oligonukleotidok a nagy molekulák harmadik kategóriája. Ezek oligomerek nukleotidok , amelyek viszont áll egy öt szénatomos cukor (vagy ribóz vagy dezoxiribóz ), amely nitrogéntartalmú bázisból (vagy egy pirimidin- vagy purin), és 1-3-foszfát csoportok. A nukleotidok legismertebb képviselője az ATP koenzim (= adenozin -trifoszfát ), MW 507,2. Az oligonukleotidokat kémiailag szintetizálják természetes vagy kémiailag módosított nukleozidok védett foszforamiditjaiból . Az oligonukleotid lánc összeállítása a " szintetikus ciklus " -nak nevezett eljárást követve a 3'-tól 5'-végig terjedő irányba halad . Egyetlen szintetikus ciklus befejezése egy nukleotidmaradék hozzáadását eredményezi a növekvő lánchoz. A szintetikus oligonukleotidok maximális hossza alig haladja meg a 200 nukleotid komponenst. Az oligonukleotidok potenciális felhasználását az alapkutatásban, valamint a gyógyszercél -validálásban, a gyógyszerek felfedezésében és a terápiás fejlesztésben a jelenlegi alkalmazási köréből kiindulva a génterápiában ( antiszensz gyógyszerek), a betegségek megelőzésében és a mezőgazdaságban tervezik .

Az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC) a kis és nagy molekulák kombinációját képezik. A kis molekulájú részek, legfeljebb négy különböző API, erősen citotoxikus gyógyszerek. Ezek egy monoklonális antitesthez kapcsolódnak, egy nagy molekula, amely önmagában kevés vagy egyáltalán nem rendelkezik terápiás értékkel, de rendkívül megkülönbözteti célpontjait, a rákos sejteket. Az első kereskedelmi forgalomba ADCs voltak Isis „s fomivirsen és újabban, Pfizer (korábban Wyeth) Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin). Példák ADCs a fázis III fejlettségi Abbott 's / Isis Alicaforsen és Eli Lilly ' s Aprinocarsen .

Technológiák

Számos kulcsfontosságú technológiát használnak finom vegyszerek előállítására, beleértve

Kémiai szintézis, akár petrolkémiai kiindulási anyagokból, akár természetes termékek kivonataiból
Biotechnológia, kis molekulák biokatalízise (enzimatikus módszerek), bioszintézis (fermentáció), és nagy molekulák esetében sejttenyésztési technológia
Kivonás állatokból, mikroorganizmusokból vagy növényekből; izolálás és tisztítás, például alkaloidok, antibakteriális szerek (különösen penicillinek) és szteroidok esetében
A fehérjék hidrolízise , különösen ioncserélő kromatográfiával kombinálva, például aminosavakhoz

A kémiai szintézist és a biotechnológiát használják leggyakrabban; néha kombinációban is.

Hagyományos kémiai szintézis

A kémiai reakciók nagy eszköztára áll rendelkezésre egy finom vegyi anyag szintézisének minden egyes lépéséhez. A reakciókat az elmúlt két évszázadban az egyetemek laboratóriumi szinten fejlesztették ki, majd ipari méretekhez igazították, például színezékek és pigmentek gyártásához. A szerves szintetikus módszereket leíró legátfogóbb kézikönyvek a Methods of Molecular Transformations . Az itt leírt 26 000 szintetikus módszer körülbelül 10% -át használják ipari méretekben finom vegyszerek előállítására. Az egyes cégek honlapjain leggyakrabban említik az aminálást , a kondenzációt , az észterezést , a Friedel – Crafts , a Grignard , a halogénezést (különösen a klórozást) és a hidrogénezést , illetve a redukciót (mind katalitikus, mind kémiai). Az optikailag aktív cianohidrinek , a ciklopolimerizáció , az ionos folyadékok , a nitronok , az oligonukleididek, a peptid (mind a folyékony, mind a szilárd fázisú), az elektrokémiai reakciók (pl. Perfluorozás) és a szteroidszintézis csak korlátozott számú cég által támogatottak. Néhány sztereospecifikus reakció - különösen a biotechnológia - kivételével e technológiák elsajátítása nem jelent külön versenyelőnyt. A legtöbb reakciót szabványos többcélú üzemekben lehet végrehajtani. A nagyon sokoldalú fémorganikus reakciók (pl. Lítium -alumínium -hidriddel, bórsavakkal történő átalakítás) akár -100 ° C hőmérsékletet is igényelhetnek, ami csak speciális kriogén reakcióegységekben érhető el, akár cseppfolyósított nitrogén hűtőközegként történő felhasználásával, akár alacsony hőmérsékletű egység. Más reakcióspecifikus berendezések, például szűrők a katalizátorok elválasztására, ózon- vagy foszgéngenerátorok , sokféle méretben megvásárolhatók. A speciális berendezések beszerelése általában nem kritikus út egy új molekula ipari méretű folyamatának kifejlesztésében.

A kilencvenes évek közepe óta az egy-enantiomer finom vegyszerek kereskedelmi jelentősége folyamatosan nőtt. Ezek a felét teszik ki mind a meglévő, mind a fejlesztési hatóanyagú API -knak. Ebben az összefüggésben a királis molekulák szintézisének képessége fontos kompetenciává vált. Kétféle eljárást alkalmaznak, nevezetesen az enantiomerek fizikai elválasztását és a sztereospecifikus szintézist királis katalizátorok alkalmazásával. Az utóbbiak közül leggyakrabban enzimeket és szintetikus BINAP (2,2' – Bis (difenil -foszfino) –1,1’ – binaftil) típusokat használnak. A királis katalizátorokat alkalmazó nagy térfogatú (> 103 mtpa) eljárások közé tartozik az l-mentol és a Syngenta's Dual (metolaklór) parfüm összetevő előállítása , valamint a BASF Outlook (dimetenamid-P) herbicidjei. Példák a kezdeményező gyógyszerek, amelyek alkalmazni aszimmetrikus technológia, amelyek AstraZeneca 's Nexium (ezomeprazol) és a Merck & Co ' s Januvia (szitagliptin). A királis keverékek fizikai elválasztása és a kívánt enantiomer tisztítása vagy klasszikus frakcionált kristályosítással érhető el ("low-tech" kép, de még mindig széles körben használatos), standard többcélú berendezésben vagy különböző típusú kromatográfiás elválasztással , mint például a standard oszlop, szimulált mozgóágyas (SMB) vagy szuperkritikus folyadék (SCF) technikák.

A peptidek esetében három fő módszert alkalmaznak, nevezetesen a kémiai szintézist, a természetes anyagokból történő kivonást és a bioszintézist. A kémiai szintézist kisebb, legfeljebb 30–40 aminosavból álló peptidekhez használják. Az egyik különbséget tesz a "folyékony fázis" és a "szilárd fázis" szintézis között. Ez utóbbiban a reagenseket egy gyantába építik be, amelyet egy reaktor vagy oszlop tartalmaz. A szintézissorozat úgy kezdődik, hogy az első aminosavat a gyanta reaktív csoportjához rögzíti, majd a többi aminosavat egymás után hozzáadja. A teljes szelektivitás biztosítása érdekében az aminocsoportokat előzetesen védeni kell. A legtöbb fejlesztő peptidet ezzel a módszerrel szintetizálják, ami alkalmas az automatizálásra. Mivel az egyes szintetikus lépésekből származó köztitermékek nem tisztíthatók, a nagyobb peptidmolekulák szintéziséhez elengedhetetlen a 100% -os szelektivitás. Még a reakciólépésenkénti 99% -os szelektivitás mellett is a dekapeptid tisztasága 75% alá csökken (30 lépés). Ezért ipari mennyiségű peptidek esetében legfeljebb 10–15 aminosavból álló peptid állítható elő szilárd fázisú módszerrel. Laboratóriumi mennyiségek esetén akár 40 is lehetséges. Nagyobb peptidek előállításához az egyes fragmenseket először előállítják, tisztítják, majd folyékony fázisú szintézissel egyesítik a végső molekulává. Így a Roche anti-AIDS gyógyszer Fuzeon (enfuvirtid) előállításához először 10–12 aminosavból álló három fragmenst állítanak elő szilárd fázisú szintézissel, majd folyékony fázisú szintézissel kapcsolják össze. A teljes 35 aminosavból álló peptid előállítása több mint 130 egyedi lépést igényel.

A mikroreaktor -technológia (MRT), amely a "folyamatok intenzívezésének" részét képezi, viszonylag új eszköz, amelyet számos egyetemen, valamint a vezető finom vegyipari vállalatoknál fejlesztenek ki, például a Bayer Technology Services , Németország; Clariant , Svájc; Evonik-Degussa , Németország; DSM , Hollandia; Lonza , Svájc; PCAS , Franciaország és Sigma-Aldrich , USA. Utóbbi cég mintegy 50 finom vegyszert gyárt több kilogrammos mennyiségig mikroreaktorokban. Technológiai szempontból az MRT, más néven folyamatos áramlású reaktorok jelentik az első áttörést a reaktorok tervezésében a keverőtartályos reaktor bevezetése óta, amelyet a Perkin & Sons használt , amikor gyárat létesítettek a parton. 1857-ben a londoni Grand Junction-csatorna volt, ahol a mauveïne-t, az első szintetikus lila festéket állították elő. A téma átfogó ismertetését lásd: Micro Process Engineering . A mikroreaktorokban működő reakciók példái közé tartoznak az aromás oxidációk, a diazometán -átalakítások, a Grignards, a halogénezés, a hidrogénezés, a nitrálás és a Suzuki -kapcsolások. A szakemberek szerint az összes kémiai reakció 70% -át mikroreaktorokban lehet végrehajtani, azonban csak 10-15% -a gazdaságilag indokolt.

Néhány sztereospecifikus reakció - különösen a biotechnológia - kivételével e technológiák elsajátítása nem jelent külön versenyelőnyt. A legtöbb reakciót szabványos többcélú üzemekben lehet végrehajtani. Reakcióspecifikus berendezések, például ózon- vagy foszgéngenerátorok, könnyen beszerezhetők. A telepítés általában nem kritikus út egy új molekula ipari méretű folyamatának kifejlesztésére irányuló átfogó projektben.

Míg a kiszervezett gyógyszerészeti finomvegyszerek iránti általános kereslet várhatóan mérsékelten növekedni fog ( lásd a 8. fejezetet), a fent említett niche-technológiák becsült éves növekedési üteme sokkal magasabb. A mikroreaktorok és az SMB elválasztási technológia várhatóan akár évi 50–100% -os növekedést is elérhet. A hozzáférhető piac teljes mérete általában nem haladja meg a legjobb néhány száz tonnát évente.

Biotechnológia

Az ipari biotechnológia, más néven " fehér biotechnológia ", egyre inkább érinti a vegyipart, lehetővé téve mind a megújuló erőforrások , például a cukor vagy növényi olajok átalakítását, mind a hagyományos nyersanyagok hatékonyabbá alakítását árucikkek széles skálájává (pl. cellulóz , etanol és borostyánkősav ), finom vegyszerek (pl. 6-aminopenicilánsav) és különlegességek (pl. élelmiszer- és takarmány-adalékanyagok). A zöld és piros biotechnológiával szemben, amelyek a mezőgazdasághoz és az orvostudományhoz kapcsolódnak, a fehér biotechnológia a meglévő termékek gazdaságos és fenntartható előállításának javítására törekszik, és hozzáférést biztosít az új termékekhez, különösen a biofarmakonokhoz. Várhatóan a fehér biotechnológiából származó bevételek 2013 -ra a világ 2500 milliárd dolláros vegyipiacának 10%-át, azaz 250 milliárd dollárt tesznek ki. Tíz -tizenöt év múlva várhatóan a legtöbb aminosavat és vitamint, valamint számos speciális vegyi anyagot állítanak elő biotechnológia segítségével. Három nagyon különböző folyamattechnológiát - a biokatalízist, a bioszintézist (mikrobiális fermentációt) és a sejttenyészeteket - alkalmaznak.

A biokatalízis , más néven biotranszformáció és biokonverzió természetes vagy módosított izolált enzimeket , enzimkivonatokat vagy teljes sejtrendszereket használ fel a kis molekulák termelésének fokozására. Sokat kínál a hagyományos szerves szintézishez képest. A szintézisek rövidebbek, kevésbé energiaigényesek és kevesebb hulladékot termelnek, ezért környezeti és gazdasági szempontból egyaránt vonzóbbak. A nagy ipari méretben előállított királis termékek körülbelül 2/3 -a már biokatalízissel készül. A finom vegyszerek gyártásában az enzimek jelentik a legfontosabb technológiát a radikális költségcsökkentéshez. Ez különösen igaz királis centrumú molekulák szintézisére. Itt lehetőség van a só képződését királis vegyülettel, pl. (+)-α-fenil-etil-aminnal helyettesíteni , a királis segédanyag kristályosodásával, sótörésével és újrafeldolgozásával, amelynek elméleti hozama nem haladja meg az 50%-ot, egy lépésben, nagy hozamú reakcióval enyhe körülmények között, és nagyon magas enantiomerfelesleggel (ee) rendelkező terméket kapunk. Példa erre az AstraZeneca nagy sikerű gyógyszere, a Crestor (rozuvasztatin), lásd a Crestor kémiai / enzimatikus szintézise.

A Crestor (rozuvasztatin) kémiai / enzimatikus szintézise

További példák a modern gyógyszerek, ahol enzimeket használnak a szintézis, a Pfizer „s Lipitor (atorvasztatin), ahol a kulcsfontosságú közbenső R-3-Hidroxi-4-ciano most készül egy nitriláz , és a Merck & Co. Singulair (montelukaszt), ahol a keton S-alkoholra történő redukciója, amely sztöchiometrikus mennyiségű drága és nedvességre érzékeny " (-)-DIP-kloridot " igényelt , most egy ketoreduktáz enzim katalizátor lépéssel helyettesíthető. A szteroidok szintézisében is hasonló jutalmazó váltásokat végeztek a kémiai lépésekről az enzimatikus lépésekre. Így sikerült csökkenteni a dexametazon epével történő szintéziséhez szükséges lépések számát 28 -ról 15 -re. Az enzimek különböznek a kémiai katalizátoroktól, különösen a sztereoszelektivitás , a regioszelektivitás és a kemoszelektivitás tekintetében . A kémiai szintézisben való felhasználásra módosíthatók ("átkeverhetők") bizonyos reakciókhoz. " Immobilizált enzimek " azok, amelyek szilárd hordozókon vannak rögzítve. A reakció befejeződése után szűréssel kinyerhetők. A hagyományos üzemi berendezések alkalmazhatók anélkül, vagy csak szerényen. A Nemzetközi Biokémiai és Molekuláris Biológiai Unió (IUBMB) kifejlesztette az enzimek osztályozását. A fő kategóriák Oxidoreduktázok , Transzferázok , Hidrolázok , Lipázok (alkategória) Liázok , Izomerázok és Ligázok , cégek szakosodott hogy az enzimek Novozymes , Danisco (Genencor). A Codexis vezető szerepet tölt be az enzimek specifikus kémiai reakciókhoz történő módosításában. A legnagyobb mennyiségű biokatalízissel előállított vegyi anyag a bioetanol (70 millió tonna), a magas fruktóztartalmú kukoricaszirup (2 millió tonna); akrilamid , 6-amino-penicillánsav (APA), L-lizin és más aminosavak, citromsav és niacinamid (mind több mint 10 000 tonna).

A bioszintézist, azaz a szerves anyagok finom vegyszerekké történő átalakítását mikroorganizmusok segítségével, mind a kis molekulák (enzimek felhasználásával egész sejtrendszerekben), mind a kevésbé összetett, nem glikozilezett nagymolekulák, köztük peptidek és egyszerűbb fehérjék előállítására használják. A technológiát 10 000 éve használják élelmiszertermékek, például alkoholos italok, sajt, joghurt és ecet előállítására. A biokatalízissel ellentétben a bioszintézis folyamata nem a vegyi anyagoktól függ, mint kiindulási anyagoktól, hanem csak az olcsó természetes alapanyagoktól, például a glükóztól, amelyek tápanyagként szolgálnak a sejtek számára. Az adott mikroorganizmus törzsben kiváltott enzimrendszerek a kívánt terméknek a táptalajba történő kiválasztódásához, vagy HMW peptidek és fehérjék esetébena sejtekúgynevezett zárványtesteiben történő felhalmozódásához vezetnek. A fermentáció fejlesztésének kulcselemei a törzsválasztás és -optimalizálás, valamint a média- és folyamatfejlesztés. A nagyüzemi ipari termeléshez dedikált üzemeket használnak. Mivel a térfogat termelékenysége alacsony, a bioreaktorok, az úgynevezett fermentorok , nagyok, térfogatuk meghaladhatja a 250 m3-t. A termék izolálása korábban a terméket tartalmazó közeg nagy térfogatú extrakcióján alapult. A modern izolációs és membrántechnológiák, mint például a fordított ozmózis , az ultra- és nano-szűrés vagy az affinitáskromatográfia segíthetnek a sók és melléktermékek eltávolításában, valamint az oldat hatékony és környezetbarát koncentrálásában enyhe körülmények között. A végső tisztítást gyakran hagyományos kémiai kristályosítási eljárásokkal érik el. A kis molekulák izolálásával ellentétben a mikrobiális fehérjék izolálása és tisztítása fárasztó, és gyakran számos drága nagyszabású kromatográfiai műveletet tartalmaz. A modern ipari mikrobiális bioszintetikus eljárásokkal előállított nagy volumenű LMW termékek például a nátrium-glutamát (MSG), a B2-vitamin (riboflavin) és a C-vitamin (aszkorbinsav). A B2-vitamin, a riboflavin, az eredeti, hat-nyolc lépésből álló, barbitursavból induló szintetikus eljárástteljesen helyettesítették egy mikrobiális egylépéses eljárással, lehetővé téve a hulladék 95% -os és körülbelül 50% -os gyártási költségcsökkentését. Az aszkorbinsavban a D-glükózból kiinduló ötlépéses eljárást (hozam ≈ 85%), amelyet eredetileg Tadeus Reichstein talált fel1933-ban, fokozatosan egy egyszerűbb fermentációs eljárással helyettesítik, 2-ketoglukonsavval, mint kulcsfontosságú köztes termékkel. Miután Sir Alexander Fleming 1928 -ban felfedezte a penicillint a Staphylococcus aureus baktérium kolóniáiból,több mint egy évtizedbe telt, mire kifejlesztették a gyógyszer por alakú formáját. Azóta sokkal több antibiotikumot és egyéb másodlagos metabolitot izoláltak és állítottak elő mikrobiális erjesztéssel, nagy léptékben. A penicillin mellett néhány fontos antibiotikum a cefalosporinok , azitromicin , bacitracin , gentamicin , rifamicin , sztreptomicin , tetraciklin és vankomicin .

Sejtkultúrák A szövetekből eltávolított állati vagy növényi sejtek tovább nőnek, ha megfelelő tápanyagokkal és körülmények között tenyésztik őket. Ha a természetes élőhelyen kívül hajtják végre, akkor ezt a folyamatot sejttenyészetnek nevezik. Az emlős sejttenyészet fermentációját, más néven rekombináns DNS -technológiát , elsősorban összetett nagy molekulájú terápiás fehérjék, más néven biofarmakonok előállítására használják. Az első gyártott termékekaz 1957 -ben felfedezett interferon , az inzulin és a szomatropin voltak . Gyakran használt sejtvonalak a kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtek vagy növényi sejtkultúrák. A termelési volumen nagyon kicsi. Csak három termék esetében haladják meg a 100 kg-ot évente: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen és Merck & Co. [Korábban Wyeth]) és Remicade ( Johnson & Johnson ). Az emlős sejttenyészet finom kémiai előállítása sokkal igényesebb művelet, mint a hagyományos biokatalízis és –szintézis. A bioreaktor -tétel szigorúbb működési paramétereket igényel, mivel az emlőssejtek hő- és nyírásra érzékenyek. Ezenkívül az emlőssejtek növekedési üteme nagyon lassú, napoktól hónapokig tart. Míg jelentős különbségek vannak a mikrobiális és az emlős technológiák között (pl. A térfogat/érték viszony 10 USD/kg és 100 tonna a mikrobiális, 1 000 000 USD/kg és 10 kilogramm az emlős technológia esetében; a ciklusidők 2–4 és 10– 20 nap), az emlősök és a szintetikus kémiai technológia között még kifejezettebbek (lásd 1. táblázat).

**1. táblázat: A biotechnológiai és kémiai API -gyártás főbb jellemzői** (minden adat csak tájékoztató jellegű)
		Emlőssejt -technológia	Kémiai technológia
A reaktor térfogata világszerte		≈ 3000 m ³ (fermentorok)	≈ 80 000 m ³
Befektetés m ³ reaktortérfogatra		5 millió dollár	500 000 USD
Termelés m ³ reaktortérfogatra és évre		több 10 kg	több 1000 kg
Értékesítés m ³ reaktor térfogatra és évre		5-10 millió dollár	250 000–500 000 USD
1 tétel értéke		5 millió dollár (20 000 literes fermentor)	500 000 USD
A termék koncentrációja a reakcióelegyben		≈ 2-6 (-10) g / liter	≈ 100 g / liter (10%)
Tipikus reakcióidő		Days 20 nap	≈ 6 óra
A folyamat fejlesztési ideje		Years 3 év (egy lépés)	2-3 hónap lépésenként
Kapacitásbővítési projektek		sok, megkétszerezve a tényleges kapacitást	kevesen, főleg Távol -Keleten
Vonatkozó rendelkezések		cGMP, BLA [Biológiai engedélykérelem (termékspecifikus)]	cGMP, ISO 14000
Bővítési tényező (1. laboratóriumi eljárás ipari méretekben)		9 10 ⁹ (μg → 1 tonna)	≈ 10 ⁶ (10 g → 10 tonna)
Az üzem építési ideje		4-6 év	2-3 év
az outsourcing részesedése	korai fázis	55%	A vegyipari termelés 25% -a
az outsourcing részesedése	kereskedelmi	20%	A vegyipari termelés 45% -a

Az emlőssejtek termelési folyamata, a legtöbb biofarmakon esetében, a négy fő lépésre oszlik: (1) tenyésztés, azaz a sejtek reprodukciója; (2) Erjesztés, azaz a fehérje tényleges termelése, jellemzően 10 000 literben, vagy többszörös bioreaktorokban; (3) Tisztítás, azaz a sejtek elválasztása a tápközegtől és tisztítás, többnyire kromatográfiával, (4) Formuláció, azaz az érzékeny fehérjék stabil formává alakítása. Minden lépés teljesen automatizált. Az alacsony termelékenység az állati kultúra teszi a technológia drága, és érzékenyek a szennyeződést. Valójában, mivel kis számú baktérium hamarosan kinövi az állati sejtek nagyobb populációját. Fő hátrányai az alacsony termelékenység és az állati eredet. Elképzelhető, hogy más technológiák, különösen a növényi sejttermelés , a jövőben egyre fontosabbak lesznek. Tekintettel a két folyamattechnológia közötti alapvető különbségekre, az emlős sejttenyésztési technológiákhoz szükséges növényeket ex novo kell építeni.

Az alábbiakban felsoroljuk a finom vegyipari vállalat sejttenyésztési technológiában való részvételének előnyeit és hátrányait:

Előnyök:

Erős keresletnövekedés: ma a biofarmakonok körülbelül 55–80 milliárd dollárt tesznek ki, vagyis a teljes gyógyszerpiac 15% -át. Évente 15% -kal nőnek, azaz háromszor gyorsabban, mint az LMW gyógyszerek, és 2015 -re várhatóan átlépik az évi 150 milliárd dolláros küszöböt. Míg a világ tíz legjobb gyógyszere közül csak egy volt biofarmakon, 2001 -ben 2010 -re ötre (lásd a 6. táblázatot), és várhatóan 2016 -ra tovább nő nyolcra (lásd 2. táblázat).

**2. táblázat: A tíz legjobb gyógyszer 2016 -ra**
Saját név		Általános név	Vállalat
Kis molekulatömeg (hagyományos vegyi anyag)
1	Crestor	rozuvasztatin	AstraZeneca
2	Advair/Seretide	Salmeterol /flutikazon	GlaxoSmithKline
Magas molekulatömeg (biofarmakonok)
1	Humira	adalimumab	AbbVie (Korábban: Abbott)
2	Enbrel	etanepcept	Amgen
3	Prolia	denoszumab	Amgen
4	Rituxan	rituximab	Roche/Biogen Idec
5	Avastatin	bevacizumab	Roche
6	Herceptin	trasztuzumab	Roche
7	Remicade	infliximab	J & J/Merck & Co.
8	Lantus	glargin inzulin	Sanofi-Aventis

Az új biofarmakon sikeres kifejlesztésének valószínűsége lényegesen nagyobb, mint a hagyományos gyógyszerfejlesztések során. A szabályozási folyamat I. fázisába belépő biofarmakonok 25% -a kap jóváhagyást. A hagyományos gyógyszerekre vonatkozó megfelelő szám kevesebb, mint 6%.
Az outsourcing hagyományosan nagy részesedése.
Kis számú egyedi gyártó ipari méretű gyártási képességekkel rendelkezik ebben az igényes technológiában. A nyugati féltekén elsősorban a német Boehringer-Ingelheim és a svájci Lonza ; a keleti féltekén az indiai Nicholas Piramal (egy korábbi Avecia-művelet megszerzése révén), valamint az AutekBio és a Beijing E-Town Harvest International kínai vállalatai, valamint az indiai Biocon és a dél-koreai Celltrion közös vállalatai .
Ugyanaz az ügyfélkategória: élettudomány, különösen a gyógyszeripar.
Hasonló üzleti típusok: saját gyártású gyógyszerek egyedi gyártása; lehetőségeket generikus változatokra, az úgynevezett biosimilars .
Hasonló szabályozási környezet: FDA előírások, különösen a GMP.
A meglévő infrastruktúra (közművek stb.) Használható.

Hátrányok:

Magas belépési korlátok az igényes technológia miatt. A biofarmakonok sejttenyésztési fermentációval történő előállítására szolgáló nagyüzem építése körülbelül 500 millió dollárba kerül, és négy-hat évig tart.
Mivel a biofarmakonokra vonatkozó üzem- és eljárástípusok előírásai lényegesen eltérnek a hagyományos kémiai szintézistől, ezeket nem lehet hagyományos, többcélú finomkémiai üzemekben előállítani.
Magas pénzügyi kitettség: (1) magas tőkeintenzitás („hatalmas beruházásokra van szükség akkor, amikor a siker esélyei még mindig nagyon alacsonyak”) és (2) a tételek meghibásodásának ( szennyeződés ) kockázata .
Ellentétben a biofarmakológiai induló vállalkozásokkal, a feltörekvő nagy biofarmakológiai vállalatok ugyanazt az opportunista kiszervezési politikát követik, mint a nagyobb gyógyszeripari vállalatok. Így az Amgen , a Biogen Idec , Eli Lilly , a Johnson & Johnson (J&J), a Medimmune , a Novartis , a Roche / Genentech és a Pfizer komoly befektetéseket hajt végre a saját gyártási kapacitásokban. A Roche rendelkezik az Egyesült Államokban három, Japánban kettő, Németországban és Svájcban egy -egy gyárral.
Az emlős- és növénysejt -technológia expressziós rendszereinek új fejlesztései jelentősen csökkenthetik a kapacitásigényeket. Valójában a titer a nagyüzemi termelésben, valójában 2-3 gramm/liter. 2015-re várhatóan megduplázódik, 5-7-re, 2020-ra pedig még 10-re. Továbbá, az " egyszer használatos eldobható biofeldolgozási technológia " széles körű alkalmazása , amelyet a szakértők "a város legforróbb zümmögésének" tartanak. Előnyösen helyettesíti a rozsdamentes acélból készült gyártósorokat, legalábbis rövid gyártási kampányok esetén.
Új transzgenikus termelési rendszerek jelennek meg. Ezek (pl. Transzgénikus moha , citrom , gombás vagy élesztő expressziós rendszerek, transzgenikus állatok és növények, például dohánynövények képesek gazdasági és ipari sikereket elérni.
A biotechnológia jogszabályai és szabályozása még nincs pontosan meghatározva, és értelmezési különbségekhez és egyéb bizonytalanságokhoz vezet. Az Egyesült Államokban még nincs hatályos jogszabály a bioszimiláris gyógyszerekre, a kis molekulájú gyógyszerek generikusainak megfelelőjére.

Az emlőssejt -technológia rejlő kockázatai miatt több vállalat elhagyta az emlőssejt -technológiát, vagy jelentősen csökkentette részesedését. Ilyen például a Cambrex és a Dowpharma az Egyesült Államokban, az Avecia , a DSM és a Siegfried Európában, valamint a WuXi App Tech Kínában. Összefoglalva, a biokatalízisnek bármely finomkémiai vállalat technológiai eszköztárának részévé kell válnia, vagy azzá kell válnia. Az emlőssejt-tenyésztés erjedését viszont csak a nagy, finom vegyipari vállalatoknak kell figyelembe venniük, teljes háborús ládával és hosszú távú stratégiai irányultsággal.

Az ipar

A vegyi világegyetemen belül a finom vegyipar az áru, beszállítói és a speciális vegyipar, ügyfeleik között helyezkedik el. A kínált szolgáltatásoktól függően kétféle finom vegyipari vállalat létezik. A Finom Vegyipari Vállalatok ipari méretű, standard és exkluzív termékek előállításával foglalkoznak. Ha ez utóbbi érvényesül, akkor finom vegyipari / egyedi gyártású szervezeteknek (CMO -k) nevezik őket . A szerződéses kutatási szervezetek (CRO -k) fő eszközei a kutatólaboratóriumok. CRAMS ; A szerződéses kutató és gyártó szervezetek hibridek (lásd 4.2. Szakasz).

Finom vegyipari / egyedi gyártású vállalatok

A szűkebb értelemben vett finom vegyipari / egyedi gyártású vállalatok aktívak a folyamatok kiterjesztésében, a kísérleti üzemek (próbaüzemek) gyártásában, az ipari méretű kizárólagos és nem kizárólagos gyártásban és forgalmazásban. Termékportfólióik exkluzív termékeket tartalmaznak, amelyeket fő tevékenységként egyedi gyártás útján állítanak elő, nem kizárólagos termékeket, pl. API-Generics és standard termékeket. Jellemzői a magas eszközintenzitás, a sorozatgyártás a többcélú üzemekben folyó kampányokban, az iparág átlagát meghaladó K + F ráfordítások, valamint az ipari ügyfelekkel való szoros, többszintű és többfunkciós kapcsolatok. Az ipar nagyon széttagolt. 2000-3000 finom vegyipari vállalat létezik világszerte, a kis, "garázs-típusú" ruhákból Kínában, amelyek egyetlen terméket gyártanak, egészen a nagy, diverzifikált vállalatokig, ill. egységek. A széttöredezettség fő oka a méretgazdaságosság hiánya (lásd alább).

Az iparágra még a vegyipar egészére is kiterjedt szabályozás vonatkozik, különösen, ha a gyógyszerészeti finomvegyipari termelésről van szó. A legfontosabb szabályozó hatóságok az (USA) Food and Drug Administration (FDA) és (kínai) State Food & Drug Administration (SFDA) . Fő feladataik közé tartozik az átfogó felügyeleti politikák (" Jó gyártási gyakorlat ") kidolgozása és a végrehajtás ellenőrzése, a gyógyszerek regisztrációjáért felelős személy, a forgalomba hozatali engedély kritériumainak kidolgozása és a nemzeti alapvető gyógyszerek listájának összeállítása. Az európai tudósító az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) , amely férfiasan felelős a gyógyszergyárak által az Európai Unióban való használatra kifejlesztett gyógyszerek tudományos értékeléséért. A REACH ( vegyi anyagok regisztrálása, értékelése, engedélyezése és korlátozása) szerepe magától értetődő. Az amerikai Pharmacopeia kodifikálja az aktív gyógyszerészeti összetevőkre vonatkozó minőségi előírásokat. Mivel ezeket a szabványokat világszerte betartják, hozzájárulnak a felső szintű finom vegyipari vállalatok egységes világméretű felépítésének kialakulásához is. Az elsajátított kémiai folyamattechnológiák méretét, erőforrásait és összetettségét tekintve a finom vegyipari vállalatok nagyjából három szegmensre oszthatók, amelyek mindegyike megközelítőleg azonos forgalmat, azaz körülbelül 10 milliárd dollárt tesz ki. A legfelső szint, mintegy húsz éves árbevétele meghaladja a 250 millió dollárt évente (lásd 3. táblázat). A legtöbb nem tiszta szereplő, hanem nagy, multinacionális vállalatok részlege vagy üzletága. Részesedésük egy százalék vagy kevesebb között mozog a BASF és a Pfizer esetében , egészen 100% -ig a Cambrex , USA esetében; Divi's Laboratories , India és FIS Olaszország. Mindannyian kiterjedt erőforrásokkal rendelkeznek vegyészek és más szakemberek, üzemek, folyamatismeret, visszamenőleges integráció, nemzetközi jelenlét stb.

**3. táblázat: Vezető finom vegyipari vállalatok (ill. Egységek)**
	Vállalat	Elhelyezkedés	Értékesítés 2009 (millió dollár)	FC egység	Értékesítés 2009 (millió dollár)	Megjegyzések
1	Lonza	Switz.	2600	Egyedi. Manuf.	1370	HMW/LMW ~ 55/45
2	Boehringer-Ingelheim	Németország	18 300	Fine Chem. ¹	950	HMW/LMW = 84/16
3	DSM	Hollandia	11 300	Fine Chem. ¹	850 ^aE
4	Sumitomo Chemicals	Japán	17,420	Fine Chem. ¹	730	incl. néhány polimer adalékanyag
5	Merck KGaA	Németország	11 200	Élettudományi megoldások	580	#1 folyadékkristályokban
6	Sigma-Aldrich	USA	2148	SAFC	570 ^E
7	BASF	Németország	73.000	Fine Chem. ¹	550 ^2E	incl. néhány segédanyag
8	CSPC Shijiazhuang Pharmaceutical Group	Kína	1500	Fine Chem. ¹	550 ^E	API-Generics, pl. HIV / AIDS, szartánok
9	Lanxess	Németország	7280	Saltigo	550 ^E	ao agrokémiai szerek
10	Albemarle	USA	2005	Fine Chem. ¹	500 ²	ao ibuprofen
Összesen az első tíz					~ 7200
¹ a szerző definíciója szerint Az eladások ² része nem finom vegyszerekből származik, pl. Generikumok, katalizátorok, segédanyagok ^{E A} szerző becslése (nem a cég által közzétett adatok) HMW, nagy molekulatömegű, LMW, kis molekulatömegű finom vegyszerek 11.-20 .: Jubilant Organosys. India, 800 ^E /470; Dr. Reddy's, India, 1370/370; Evonik-Degussa, Németország, 18 900/350 ^E ; Johnson Matthey, Egyesült Királyság 12.500/350; Aurobinda, India 665/340; NCPC , North China Pharmaceutical, China, 718/300 ^E ; Divi's Laboratories, India, 250/250; Pfizer, USA, 50 000/250 ^E ; Cambrex, USA, 235/235; FIS, Olaszország, 230/230 11-20 ~ 2900 millió; 1-20 ~ 10 000 millió dollár Megjegyzés: Az első szám a teljes értékesítésre vonatkozik, a második a finom vegyi anyagok értékesítésére. Mindkettő egymillió dollár

A 20 legjobb vegyipari vállalat együttes bevétele 2009 -ben 10 milliárd dollár volt, ami az egész iparág számának mintegy 30% -át teszi ki. A vezető vállalatok jellemzően nagy, diverzifikált vegyipari vállalatok divíziói. Földrajzi szempontból a legjobb 20 közül 9 található Európában, amelyet a finom vegyipar bölcsőjének tartanak. Ilyen például a világ első számú vállalata, a Bázelben székelő Lonza. Svájc. Észak -Európában az egyedi gyártás uralkodik; generikus hatóanyagok gyártása Dél -Európában. A második legnagyobb földrajzi terület Ázsia, ahol a 20. helyen 7 található. 4 nagyvállalattal az USA az utolsó helyen áll.

Míg az európai és az amerikai gyógyszeripar a legtöbb finomkémiai vállalat fő vásárlói bázisa, néhányuk jelentős részesedéssel rendelkezik az agrárkémiai ipar számára nyújtott termékek és szolgáltatások terén. Ilyen például az Archimica, a CABB, a Saltigo (minden Németország), a DSM (Hollandia) és az indiai Hikal. Számos nagy gyógyszeripari vállalat finom vegyi anyagokat forgalmaz saját termelésük kiegészítő tevékenységeként, pl. Abbott , USA; Bayer Schering Pharma , Boehringer-Ingelheim , Németország; Daiichi-Sankyo ( Ranbaxy átvétele után ), Japán; Johnson & Johnson, USA; Merck KGaA , Németország; Pfizer (korábban Upjohn), Egyesült Államok. A nagy finom vegyipari vállalatokat a közepes és kicsi vállalatokkal szemben jellemzi

A gazdaság hiánya a méretben . Mivel a finom vegyi anyagok többségét évente néhány 10 tonnát meg nem haladó mennyiségben állítják elő többcélú üzemekben, a méretgazdaságosság alig vagy egyáltalán nincs. Ezen üzemek reaktorvonatai az egész iparágban hasonlóak (lásd egy többcélú üzem termelési vonatkozását). A vállalatok méretétől függetlenül fő alkotóelemeik, a reakcióedények átlagos mérete 4–6 m ³ . A kampányok során egész évben különféle termékek készülnek. Ezért a m ³ / óra egységköltség gyakorlatilag nem változik a vállalat méretétől függően.
Dichotómia a tulajdonos és a menedzsment között . A társaság részvényeit tőzsdén jegyzik, teljesítményüket a pénzügyi közösség ellenőrzi. Egy fontos szállítmány elhalasztása befolyásolhatja a negyedéves eredményt. A kis- és középvállalkozásokban a tulajdonosok jellemzően a fő részvényesek, gyakran ugyanazon család tagjai. Részvényeiket nem forgalmazzák nyilvánosan, és pénzügyi teljesítményük ingadozásait könnyebben lehet kezelni.
Bonyolult üzleti folyamatok . A rugalmasság és a rugalmasság veszélyben van. Például az ügyfelek panaszait nehéz egyszerű módon megoldani.
A kisvállalatok heterogén portfóliója, amely idővel az M&A tevékenységek során gyűlt össze . A kulcsfontosságú funkciók, mint például a termelés, a K + F és az M&S, különböző telephelyeken találhatók, gyakran különböző országokban.
Együttélés más egységekkel .

A CPhI kiállítás "eseménykatalógusában" megtalálható a mintegy 1400 finom vegyipari vállalat (beleértve a kereskedőket) átfogó listája .

A második szint több tucat közepes méretű társaságból áll, amelyek éves árbevétele 100–250 millió dollár. Portfólióik egyéni gyártást és generikus API-kat egyaránt tartalmaznak. Ide tartoznak a nagyvállalatok független és leányvállalatai is. E vállalatok egy része magántulajdonban van, és főként a nyereség újrabefektetésével növekedtek. Ilyen például a Bachem , Svájc; Dishman, India; FIS és Poli Industria Chimica , Olaszország; Hikal , India és Hovione , Portugália. Az ügyfelek inkább középvállalatokkal kötnek üzletet, mert a kommunikáció könnyebb-általában közvetlenül a döntéshozóval foglalkoznak-, és jobban ki tudják használni vásárlóerejüket. A harmadik szint több ezer kis függetlenet foglal magában, akik éves árbevétele 100 millió dollár alatt van. Többségük Ázsiában található. Gyakran a niche technológiákra specializálódnak. A finom vegyipari vállalat minimális gazdasági mérete az infrastruktúra rendelkezésre állásától függ. Ha egy vállalat ipari parkban található, ahol elemzési szolgáltatások; a közüzemi, biztonsági, egészségügyi és környezetvédelmi (SHE) szolgáltatások, valamint a raktározás könnyen elérhetőek, gyakorlatilag nincs alsó határ. Az új finom vegyi üzemek az elmúlt években többnyire a távol-keleti országokban jelentek meg. Éves forgalmuk ritkán haladja meg a 25 millió dollárt. Minden nagy és közepes méretű finom vegyipari vállalat rendelkezik cGMP-kompatibilis üzemekkel, amelyek alkalmasak gyógyszerészeti finomvegyszerek előállítására. A biofarmakonokat kivéve, amelyeket csak néhány kiválasztott finom vegyipari vállalat gyárt (lásd 3.2.2. Szakasz), ezeknek a vállalatoknak a technológiai eszköztára hasonló. Ez azt jelenti, hogy gyakorlatilag minden típusú kémiai reakciót képesek végrehajtani. Különbséget tesznek a kínálat szélessége és minősége alapján.

Szerződéses kutatási szervezetek

A szerződéses kutatási szervezetek (CRO -k) a termékfejlesztés mellett szolgáltatásokat nyújtanak az élettudományi iparágaknak. Világszerte több mint 2000 CRO működik, amelyek több mint 20 milliárd dolláros bevételt jelentenek. Az egyik megkülönbözteti a "termék" és a "beteg" CRO -kat. Míg a közös piacszervezők gyártási helyei többcélú üzemek, amelyek több tíz -száz tonna finom vegyi anyag előállítását teszik lehetővé, a beteg CRO -k munkahelyei a klinikai vizsgálatok tesztelői (önkéntesei), a termék -CRO -k pedig a laboratórium padok. A CRO szolgáltatások fő ügyfelei a nagy globális gyógyszergyárak. Fél tucat cég ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson & Johnson és Merck & Co. ) Önmagában fedezi a CRO kiadások körülbelül egyharmadát. Ami a CMO-kat és a CRO-kat is illeti, a biotechnológiai induló vállalatok, amelyek kettősséggel rendelkeznek az ambiciózus gyógyszerfejlesztési programok és a korlátozott erőforrások között, a második legígéretesebb kilátások. A termék -CRO -k (vegyi CRO -k) elsősorban minta -előkészítési, folyamatkutatási és fejlesztési szolgáltatásokat nyújtanak. Az utóbbi és a közös piacszervezés között átfedés van a kísérleti üzemek (100 kg -os mennyiségek) tekintetében, amelyek mindkét típusú vállalkozás arzenáljának részét képezik. Több mint 100 termék CRO van. Többségük magántulajdonban van, és bevételük évi 10–20 millió dollár vagy annál kevesebb, így az összes üzlet 1,5–2 milliárd dollár. Feladataikat az 5. fejezet írja le. Példák a következőkre:

Az Észak-Amerikában : Alphora ; Delmar; NAEJA, egész Kanada. AMRI ; Aptuit ; Cambridge Major ; ChemBridge ; Ártatlan ; Irix Pharmaceuticals , PharmEco , minden USA.
A Europe ; Carbogen-Amcis , Svájc; Chemcomm , Németország; ChemDiv , Oroszország; Clauson-Kaas , Dánia; Enamine Ltd , Ukrajna; Girindus , Németország; Nerviano Orvostudományok , Olaszország; Recipharm , Svédország; Serichim , Olaszország; Solvias , Svájc, Hollandia.
Az Ázsiában : BioDuro , Medicilon , Pharmaron ; WuXi AppTec , egész Kína; Acoris ; Aptuit Laurus ; Biocon / Syngene ; Chembiotek ; Chempartner ; ProCitius , egész India; NARD Intézet , Riken , mindkettő Japán.

A CRO -k üzleti tevékenysége általában "szolgáltatásért fizető" megállapodáson keresztül történik. A gyártó cégekkel ellentétben a CRO-k számlázása nem a termék egységárán, hanem a teljes munkaidős egyenértéken (FTE) alapul, azaz egy adott tudós megbízásán egy évig dolgozó tudós költségein. A szerződéses kutatási és gyártási szolgáltatásokat (CRAMS) kínáló vállalatok egyesítik a CRO -k és a CMO -k tevékenységét. Történetük vagy egy CRO előre integrálása, amely ipari méretű képességeket ad hozzá, vagy egy CMO visszamenőleges integrációja. Mivel csak korlátozott szinergiák vannak (pl. A projektek> 90% -a a minta előkészítési szakaszában ér véget). Kérdéses azonban, hogy az egyablakos ügyintézések valóban kielégítik-e az igényeket. Valójában a nagy finom vegyipari vállalatok a minták előkészítését inkább marketing eszköznek (és költségnek ...) tekintik, nem pedig nyereségszolgáltatónak.

A páciens CRO -k (Clinical CRO -k) kínálata több mint 30 olyan feladatot tartalmaz, amelyek a gyógyszerfejlesztés klinikai részét érintik a gyógyszerek, az orvosok, a kórházak és a betegek közötti határfelületen, például a vezető új gyógyszervegyületek klinikai fejlesztése és kiválasztása. Mivel a klinikai vizsgálatok jelentik a legnagyobb kiadást a gyógyszerkutatásban, a beteg CRO -k piaca nagyobb, mint terméktársaiké. Így a legmagasabb szintű vállalatok, a Charles River Laboratories , a Covance , a Parexel , a PPD , a Quintiles Transnational , az összes USA és a TCG Lifescience , India értékesítései; 1–2 milliárd dollár közötti tartományban vannak, míg a legnagyobb termék CRO -k bevétele néhány 100 millió dollár.

Kutatás és fejlesztés

A finomkémiai kutatás -fejlesztés általános hangsúlya inkább a fejlesztésre, mint a kutatásra irányul. A fő feladatok a következők: (1) egyedi gyártás esetén tervezés, illetve sokszorosítás és adaptálás, valamint laboratóriumi eljárások kidolgozása új termékekre vagy eljárásokra; (2) a folyamatok átvitele a laboratóriumból kísérleti üzemen keresztül az ipari léptékbe (a 10 g-os mintából az 1 tonnás tételbe történő méretezési tényező 100 000); és (3) a meglévő folyamatok optimalizálása. A cselekvés során mindig gondoskodni kell arról, hogy a négy kritikus korlátozást, nevezetesen a gazdaságosságot, az időzítést, a biztonságot, az ökológiát és a fenntarthatóságot betartsák. A finomipari vegyipar K + F kiadásai magasabbak, mint az áruiparban. 5–10% -ot képviselnek az eladások 2–5% -ával szemben. Az üzleti oldalon a termékinnovációnak gyorsabb ütemben kell haladnia, mert a finom vegyszerek életciklusa rövidebb, mint az áruké. Ezért folyamatosan szükség van az elavult termékek helyettesítésére. Technikai szempontból a termékek összetettsége és a szigorúbb szabályozási követelmények több erőforrást emésztenek fel. Számos gazdasági és technikai paramétert javasoltak az egyes projektek és projektportfóliók érdemi értékeléséhez. Ilyen például a vonzerő, a stratégiai illeszkedés, az innováció, a bruttó/nettó jelenérték, a várt nyereség, a K + F ráfordítások, a fejlesztési szakasz, a siker valószínűsége, a technológiai illeszkedés, a konfliktusok a vállalat egyéb tevékenységeivel és a megvalósítás ideje. Ezen paraméterek többsége nem határozható meg mennyiségileg, legalábbis a projekt korai szakaszában. A projektportfólió előnyeinek legjobb kihasználása az iteratív módon történő fejlesztés és felhasználás. A bejegyzések rendszeres időközönkénti összehasonlításával, például 3 havonta, a projektek által követett irányok vizualizálhatók. Ha egy adott projekt esetében negatív tendencia marad fenn, a projektet fel kell venni a figyelőlistára.

Célkitűzések

A K + F -nek a következő funkciókat kell kezelnie a kért szolgáltatások biztosítása érdekében: Irodalom és szabadalmi kutatás . Rendelkezni kell a megszerzett kutatási eredmények időszakos vizsgálatáról a szellemi tulajdonjogok (IPR) védelme és a szabadalmi bejelentések indokoltságának megállapítása érdekében. A szabadalmi kutatások különösen fontosak az új generikus API-k K + F bevezetésének megvalósíthatóságának értékeléséhez. A Process Researchnek új szintetikus útvonalakat és szekvenciákat kell terveznie. Két megközelítés megvalósítható. Az egyszerű molekulák esetében az "alulról felfelé" megközelítés a választott módszer. A kutató átalakítja a kereskedelemben kapható kiindulási anyagot, és egymás után további reagenseket ad hozzá a célmolekula szintetizálásáig. A bonyolultabb molekulák esetében a "felülről lefelé" megközelítést választják , más néven retro szintézist vagy de-konstrukciót. A célmolekula kulcsfontosságú töredékeit először azonosítják, majd egyedileg szintetizálják, és végül egyesítik, hogy konvergens szintézissel a kívánt molekulát hozzák létre. A Process Development új, hatékony, stabil, biztonságos és skálázható szintetikus utak tervezésére összpontosít. Lényeges kapcsolatot jelent a folyamatkutatás és a kereskedelmi termelés között. Az így kapott " alapfolyamat " leírás megadja a szükséges adatokat az előzetes nyersanyag- és termékleírások meghatározásához , a félig kereskedelmi mennyiségek előállításához a kísérleti üzemben, az ökológiai hatás felméréséhez, a szabályozási beadványokhoz és a technológia átadásához az ipari gyártáshoz skála, és az ipari méretű üzem gyártási költségeinek becslése. Ha az alapfolyamatot a megrendelő biztosítja a technológiaátadás, folyamat, a kutatás során úgy kell optimalizálni, hogy az átvihető legyen a laboratóriumi vagy kísérleti üzembe. Ezenkívül hozzá kell igazítani a rendelkezésre álló termelő vonatok sajátos jellemzőihez. Bench-méretű laboratórium , kg-labor és kísérleti üzemfejlesztés . A térfogatigénytől függően három különböző típusú berendezést használnak a folyamatok kutatására, fejlesztésére és optimalizálására: nevezetesen kis méretű laboratóriumok gramm-100 gramm, kiló-laboratóriumok kg-tól 10 kg-ig és kísérleti üzemek 100 kg-tól tonnáig. Sajátosságai laboratóriumi eljárások, amelyeket meg kell szüntetni között szerepelnek a nagyszámú egység műveletek , híg reakcióelegyeket, hatalmas mennyiségű oldószerek extrakció, szárazra pároljuk, szárítása megoldások higroszkópos sók. Bár a modern reakciókaloriméterek hozzájárulnak ahhoz, hogy bizonyos mértékig előre jelezzék ezeknek a különböző körülményeknek a hatásait, az eljárás közvetlen áthelyezése a laboratóriumból az ipari léptékbe nem ajánlott a vele járó biztonsági, környezeti és gazdasági kockázatok miatt. A fejlesztés során bizonyítani kell a folyamat félig kereskedelmi léptékű életképességét. Az új finom vegyi anyag próbamennyiségeit le kell gyártani a piacfejlesztéshez, a klinikai vizsgálatokhoz és egyéb követelményekhez. A szükséges adatokat elő kell állítani ahhoz, hogy a mérnöki osztály megtervezhesse az ipari méretű üzem módosításait, és kiszámíthassa a termelési költségeket a várható nagy volumenű követelményekhez. Mind a kísérleti üzem berendezései, mind üzemi elrendezése tükrözi az ipari többcélú üzemét, kivéve a reakcióedények méretét (laboratóriumi mérőműszer ~ 10–60 liter; kísérleti üzem ~ 100–2500 liter) és a folyamat automatizálásának mértékét. Mielőtt a folyamat készen állna az ipari méretű üzembe történő áthelyezésre, a következő tevékenységeket kell befejezni: A laboratóriumi folyamat alkalmazkodása a kísérleti üzem korlátaihoz, veszély- és működőképesség (HAZOP) elemzése, bemutató tételek végrehajtása . A laboratóriumi szintézis és az ipari méretű termelés közötti fő különbségeket a 4. táblázat mutatja.

**4. táblázat: Laboratóriumi szintézis és ipari skála**
Feladat	Laboratóriumi szintézis	Ipari léptékű folyamat
Operátor	Laboratóriumi vegyész	Vegyészmérnök
Gazdaság	Hozam	Teljesítmény (kg /m ³ /óra)
Egységek	G, ml, mol; min. órák	Kg, tonna, óra, műszak
Felszerelés	Üveg lombik	Rozsdamentes acél, üveg bélés
Folyamatirányítás	Kézikönyv	Automatikus [reakcióedény]
Kritikus út	Reakció idő	Fűtés / hűtés
Folyadékkezelés	Öntés	Szivattyúzás
Folyékony / szilárd szept.	Szűrés	Centrifugálás

A cGMP finom vegyi anyagok esetében folyamatellenőrzésre is szükség van. Ez a három elemből áll: folyamattervezés , folyamatminősítés és folyamatos folyamatellenőrzés . Folyamatoptimalizálás . Miután egy új kémiai eljárást sikeresen bevezettek ipari léptékben, a folyamatok optimalizálása szükséges a gazdaságosság javításához. Alapszabályként meg kell próbálni 10-20%-kal csökkenteni az eladott áruk (COGS) költségeit , minden alkalommal, amikor az éves termelési mennyiség megduplázódik. A feladat kiterjed a jelenleg használt szintetikus módszer finomhangolásától egészen a második generációs folyamat kereséséig. Külön rendelkezések a teljes hozam növelése, a lépések számának csökkentése, a nyersanyagköltség, az oldószer, a katalizátor, az enzimfogyasztás, a környezeti hatás.

Projektmenedzsment

Az új kutatási projekteknek két fő forrása van, nevezetesen a kutatóktól származó ötletek ("kínálati lökés") és az ügyfelektől származó ötletek ("kereslet húzása"). Az új folyamatokra vonatkozó ötletek jellemzően a kutatóktól származnak, az új termékekre vonatkozó ötletek az ügyfelektől, illetve az ügyfélkapcsolatoktól. Különösen az egyedi gyártásban a "keresleti húzás" uralja az ipari valóságot. Az "új termékbizottság" a választott testület az új értékelésekhez és a folyamatban lévő kutatási tevékenységek nyomon követéséhez. Az a feladata, hogy értékelje az összes új termékötletet. Eldönti, hogy egy új termékötletet fel kell -e venni a kutatás során, rendszeres időközönként újraértékeli a projektet, és nem utolsó sorban a projekt felhagyásáról is dönt, amint nyilvánvalóvá válik, hogy a célokat nem lehet elérni. Egy tipikus projekt a teljes felelősséget a gazdasági és műszaki sikere abban rejlik, a projekt bajnok . Őt a projektmenedzser segíti , aki felelős a technikai sikerért. Az egyedi gyártás során egy tipikus projekt azzal kezdődik, hogy az új termékbizottság elfogadja a termékötletet, amely elsősorban az üzletfejlesztésből származik, ezt követi a laboratóriumi folyamat előkészítése, és az ipari méretű bemutató futások sikeres befejezésével zárul. illetve többéves szállítási szerződés aláírása, ill. A vevőtől kapott információkat a " technológiai csomag " tartalmazza. Fő alkotóelemei a következők: (1) reakcióséma, (2) a projekt célkitűzései és a teljesítmények (termék, mennyiség, előírt dátumok, specifikációk), (3) elemzési módszerek listája , (4) folyamatfejlesztési lehetőségek (lépcsőzetes értékelés), (5) ) a szükséges jelentések listája, (6) Biztonsági, egészségügyi és környezetvédelmi (SHE) kérdések, (7) az ügyfelek által szállítandó anyagok és (8) csomagolási és szállítási információk A projekt műszaki része általában meghatározza annak időtartamát. Az ügyféltől kapott „technológiai csomagban” szereplő információk minőségétől és a projekt komplexitásától, különösen a végrehajtandó lépések számától függően; ez bármikor 12 és 24 hónap között lehet. Az érintett kutatások számától függően a teljes költségvetés könnyen elérheti a több millió amerikai dollárt.

Piacok

Finom vegyszereket használnak kiindulási anyagként speciális vegyi anyagokhoz . Ez utóbbiakat vagy közvetlen formulázással, vagy az intermedierek hatóanyaggá történő kémiai/biokémiai átalakítása után nyerik. Az élettudományok, elsősorban a gyógyszeripar, az agrokémiai ipar, valamint az élelmiszer- és takarmányipar a finom vegyszerek fő fogyasztói.

Piac mérete

A finom vegyszerek a vegyi anyagok univerzumának körülbelül 4% -át teszik ki. Ez utóbbit, amelynek értéke 2500 milliárd dollár, főleg az olaj-, gáz- és ásványi eredetű áruk (~ 40%) uralják, másrészt az ipar és a lakosság közötti határfelületen számos speciális vegyi anyag található. (~ 55%). A finom vegyszerek globális termelési értékét 85 milliárd dollárra becsülik, amelyből körülbelül 2/3 -ot, vagyis 55 milliárd dollárt termelnek fogságban, és 30 milliárd dollárt a finom vegyipar globális bevételei képviselnek. A fő felhasználók, a gyógyszeripar megfelelő számai 32 milliárd, illetve 23 milliárd dollár. Számos okból - például a statisztikai adatok hiánya és a kissé félreérthető meghatározás miatt - nem lehet pontosan meghatározni a finomkémiai piac méretét.

**5. táblázat: A finom vegyi anyagok piacának bontása fő alkalmazások szerint**
		Méret (milliárd dollár)
		teljes AI	fogoly	kereskedő
Élettudományok	Gyógyszeripar	55	32	23
Élettudományok	Agrokémiai szerek	15	11	4
Különféle vegyszerek		15	10	5
Teljes finom vegyipar		85	53	32

Az 5. táblázatban a körülbelül 85 milliárd dolláros finomkémiai piac relevanciájuk szerint nagy alkalmazásokra oszlik, nevezetesen a gyógyszeripari finomipari vegyszerekre, az agrokémiai szerekre és az élettudományokon kívüli speciális vegyszerekre. Ezenkívül különbséget tesznek a kötött (házon belüli) termelés és a kereskedelmi piac között. A gyógyszerészeti finomvegyszerek (PFC-k) teszik ki a teljes mennyiség kétharmadát. Az 55 milliárd dolláros PFC-értékből körülbelül 23 milliárd dollárt (~ 40%) forgalmaznak, 32 milliárd dollárt (~ 60%) pedig a gyógyszeripar saját termelésének termelési értéke. Az élettudományi termékeken belül fontosak az agro- és az állatgyógyászati készítmények finom vegyszerei. A gyógyszeriparon és agrokémiai vegyületeken kívüli speciális vegyi anyagokhoz használt finom vegyi anyagok termelési értéke 15 milliárd dollár. Mivel a vezető vegyipari speciális cégek, az Akzo Nobel , a Dow , a Du Pont , az Evonik , a Chemtura és a Mitsubishi visszafelé integrálódtak, a házon belüli termelés részesedését 75%-ra becsülik, így körülbelül 5 milliárd dolláros kereskedelmi piac marad.

Cél piacok

Gyógyszeripar

A gyógyszeripar jelenti a finom vevőipar legfontosabb vevőkörét (lásd 4. táblázat). A legnagyobb cégek az amerikai Pfizer ; Roche , Svájc, GlaxoSmithKline , Egyesült Királyság; Sanofi Aventis , Franciaország és Novartis , Svájc. Mindannyian aktívak a K + F, a gyártás és a marketing területén. A több mint 2000 különböző hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek ma kereskedelmi forgalomban vannak; ezek jelentős része a finom vegyiparból származik. Az iparág átlagon felüli növekedéssel is rendelkezik. A finom vegyipar élénken érdeklődik a legkelendőbb vagy "nagy sikerű gyógyszerek " iránt, vagyis azoké, amelyek világszerte éves árbevétele meghaladja az 1 milliárd dollárt. Számuk folyamatosan nőtt, 1999 -ben 27 -ről 2001 -re 51 -re, 2003 -ban 76 -ra, majd kiegyenlítődött.

**Táblázat: 6 Top 10 (20) szabadalmaztatott gyógyszerek 2010**
	Márka	API	Vállalat	eladások 2010 (milliárd dollár)
1	Lipitor	atorvasztatin	Pfizer	11.8
2	Plavix	klopidogrél	Bristol-Myers Squibb Sanofi-Aventis	9.4
3	Remicade *	infliximab	J&J, Merck, Mitsubishi, Tanabe	8.0
4	Advair/ Seretide	szalmeterol + flutikazon	Glaxo SmithKline	8.0
5	Enbrel *	etanecerpt	Amgen, Pfizer, Takeda	7.4
6	Avastin *	bevacizumab	Roche	6.8
7	Abilify	aripiprazol	Bristol-Myers Squibb Otsuka	6.8
8	Mabthera/ Rituxan *	rituximab	Roche	6.7
9	Humira *	adalimumab	AbbVie (Korábban: Abbott)	6.5
10	Diovan és Co-Diovan	valzartán	Novartis	6.1
Összesen Top 10				77,5

A top 20 nagy sikerű gyógyszer értékesítését a 6. táblázat tartalmazza. Az API -k közül 12 „kicsi” (LMW) molekula. Átlagosan 477 MW, meglehetősen bonyolult szerkezetűek. Jellemzően három ciklikus egységet mutatnak. 10 közülük legalább egy N-heterociklusos csoportot mutat. A top 10 -ből öt, míg 2005 -ben nem volt biofarmakon. A legnagyobb forgalmú nem szabadalmazott gyógyszerek a paracetamol , az omeprazol , az etinil-ösztradiol , az amoxicillin , a piridoxin és az aszkorbinsav . Az innovatív gyógyszergyárak főként egyedi gyártási szolgáltatásokat igényelnek saját gyártású gyógyszereikhez. A keresletet elsősorban az új gyógyszerek bevezetésének száma, a mennyiségi követelmények és az iparág "gyárts vagy vásárolj" stratégiája vezérli. A kiszervezés előnyeit és hátrányait a gyógyszeripar szemszögéből a 7. táblázat tartalmazza. Amint azt a New York -i Egyetem Stern Business Schooljának kiterjesztett tanulmányai kimutatták, a pénzügyi megfontolások egyértelműen a "vásárlás" opciót részesítik előnyben.

**7. táblázat: Pro és kontra az API -k kiszervezéséhez**
Profik	Con -ok
az alaptevékenységekre koncentrálni (innováció és marketing) fordítsa pénzügyi forrásait jövedelmezőbb befektetésekre részesülhetnek az FC iparág tudásából és szakértelméből kiküszöböli a hosszú átfutási időt egy gyártó létesítmény felépítéséhez és érvényesítéséhez szabad kapacitás az új termékek bemutatására kerülje a veszélyes kémia használatának kockázatát	az adóparadicsomokban előállított API -kból származó adókedvezmények elvesztése a szellemi tulajdon terjesztése a tudás elvesztése munkahelyek elvesztése a saját termelési kapacitás alulkihasználása

A Teva és a Sandoz messze a legnagyobb generikumgyártó cégek (lásd még a 6.3.2. Fejezetet). Nemcsak árbevételükben különböznek versenytársaiktól, hanem azért is, mert erősen visszafelé integráltak, és portfóliójukban saját gyártású gyógyszerek szerepelnek. Versenyeznek az ígéretes bioszimiláris piacért is.

Több ezer apró vagy virtuális gyógyszergyártó cég a K + F -re összpontosít. bár csak néhány ólomvegyületen. Általában többnyire az akadémiai körökből származnak. Ezért K + F stratégiájuk inkább a betegségek biológiai gyökereinek felderítésére összpontosít, nem pedig szintézismódszerek kidolgozására.

Agrokémiai szerek

Az agrokémiai vállalatok a finom vegyszerek második legnagyobb felhasználói. A legtöbb termék "gyógyszerészeti örökséggel" rendelkezik. Az elmúlt 10–20 év intenzív M&A tevékenysége következtében az iparág jelenleg konszolidáltabb, mint a gyógyszeripar. A top 10 vállalat, a svájci Syngenta vezetésével ; Bayer Cropsciences , Németország: Monsanto , USA; A BASF Crop Protection (Németország) és a Dow Agrosciences , USA 2010 -ben a teljes 2 000 000 tonna / 48,5 milliárd dollár peszticid -termelés csaknem 95% -át teszi ki. Az 1990 -es évek óta a K + F erőfeszítések főként a génmódosított (GM) vetőmagokra összpontosítanak . Mind a Monsanto, mind a DuPont vetőmag leányvállalata, a Pioneer Hi-Bred esetében a GM-vetőmag-vállalkozások már az összes értékesítés több mint 50% -át teszik ki. A 2000–2009 közötti időszakban 100 új LMW agrokémiai terméket dobtak piacra. Mindazonáltal csak 8 termék ért el 100 millió dollárt meghaladó árbevételt évente.

A generikusok nagyobb szerepet játszanak az agráriumban, mint a gyógyszeriparban. A globális piac mintegy 70% -át képviselik. A China National Chemical Corp , más néven ChemChina Group a világ legnagyobb generikus mezőgazdasági vegyi anyag szállítója. Mahkteshim Agan , Izrael és Cheminova , Dánia következik a 2. és 3. helyen. Ezeken a több milliárd dolláros vállalatokon kívül több száz kisebb, évente 50 millió dollár alatti árbevételű cég található, főként Indiában és Kínában. A hatóanyag költségének előfordulása körülbelül 33%; azaz jóval magasabb, mint a drogokban. A terméshozamot befolyásoló éghajlati viszonyoktól függően az agrárvegyszerek fogyasztása és árai évről évre nagy ingadozásoknak vannak kitéve, ami a beszállítókat is érinti.

A modern agrokémiai vegyületek molekuláris szerkezete sokkal összetettebb, mint a régebbi termékeknél, de alacsonyabb, mint gyógyszeripari társaiké. A top 10 átlagos molekulatömege 330, míg a 10 -nél 477. A gyógyszerészeti finomkémiai szintézisekben használt reagensekkel összehasonlítva a veszélyes vegyi anyagok, pl. Nátrium -azid , halogének , metil -szulfid , foszgén , foszfor -kloridok , gyakran használt. Az agrokémiai vállalatok néha csak ezeket a speciális berendezéseket igénylő lépéseket adják ki az útdíjkonverziós ügyletekből. A piretroidok kivételével , amelyek a természetben előforduló piretrumok fotostabil módosulatai, az agrokémiai szerek hatóanyagai ritkán királisak. A herbicideken belül példaként említhető a világ régóta legnépszerűbb terméke, a Monsanto kerekítése (glifozát). A Syngenta ciklohexadion típusú mezotrionja és parakvat-dikloridja . A rovarölő szerekben a hagyományos szerves foszfátokat , mint például a malation , és a piretroidokat, mint a γ-cihalotrin , neonikotinoidok , például Bayer imidakloprid és Syngenta tiametoxam és pirazolok, például a BASF fipronilja helyettesítik . A klórantaniliprol a Du Pont díjnyertes, széles spektrumú rovarölő szerekből álló antranil-diamid-családjának legfontosabb képviselője. A fungicideken belül a strobilurinok , egy új osztály, gyorsan nőnek, és már elfoglalták a 10 milliárd dolláros globális fungicid -piac több mint 30% -át. A Syngenta azoxystrobin volt az első forgalomba hozott termék. A BASF F-500-as szériája, az ao- piraklostrobin és a kresoxim-metil , a Bayer CropScience és a Monsanto is új vegyületeket fejleszt ebben az osztályban. Egyre gyakrabban használnak kombinált peszticideket, mint például a Monsanto Genuity és a SmartStax .

Egyéb speciális vegyipar

Az élettudományokon kívül a speciális vegyi anyagokat - és ezért azok hatóanyagait, áruit vagy finom vegyszereit - minden esetben mindenütt használják, mind ipari alkalmazásokban, például biocidok és korróziógátlók hűtővíztornyokban, mind fogyasztói alkalmazásokban, mint például a testápolási cikkek és a háztartási termékek. A hatóanyagok a drága / alacsony térfogatú finom vegyszerektől, amelyeket folyadékkristályos kijelzőkhöz használnak, a takarmány-adalékanyagként használt nagy mennyiségű / alacsony árú aminosavakig terjednek .

**8. táblázat: Egyéb speciális vegyipari iparágak**
Ipar	Értékesítés (milliárd dollár)	Vonzerő	Termékek
Állat -egészségügy	~ 20	♦♦♦	A tipikus ah termékek humán gyógyszerekből származnak, pl. Reconzile, "kiskutya Prozac" néven. A paraciticidek a legnagyobb termékkategória. Jó növekedési kilátások a haltenyésztésben.
Ragasztók és tömítőanyagok	~ 60	♦♦	Felhasználható a háztartásoktól, pl. Papírragasztás, az elektronikai alkatrészek összeszereléséhez, az autóiparhoz és a repülőgépgyártáshoz szükséges high-tech speciális termékekig.
Biocidek	~ 3	♦	A legnagyobb alkalmazások a fa beszélgetés és a vízkezelés. Az AI elsősorban árucikkek
Katalizátorok és enzimek	~ 15	♦	Katalizátorok (autóipar, polimerek, kőolajfeldolgozás, vegyszerek) / enzimek (mosószerek / műszaki enzimek, élelmiszer és takarmány) = 80/20
Színezékek és pigmentek	~ 10	♦	Többnyire nagy térfogatú aromás vegyületeken, pl. Betűsavakon alapul. Ázsiai festéktermék,> 10 ⁶ mtpa . Néhány réstermék, pl. Színváltó pigmentek
Elektronikai vegyszerek	~ 30	♦♦♦	Jelentős és növekvő kereslet a finom vegyszerek iránt, pl. A maratáshoz használt oktafluor -ciklobután. folyadékkristályokhoz és szerves fénykibocsátó diódákhoz (OLED).
Ízek és illatok	~ 20	♦♦	~ 3000 molekulát használnak, pl. (-) mentol [20 000 tonna], policiklusos pézsma [10 000 tonna], vanillin, linalool, geraniol, heterociklusos vegyületek, 2-fenil-etanol)
Élelmiszer- és takarmány -adalékanyagok	40-50	♦♦	Főleg aminosavak (L-lizin [10 ⁶ tonna], L-metionin, ...), vitaminok (C [> 10 ⁵ tonna], niacin, riboflavin, ...), mesterséges édesítőszerek (aszpartám, splenda) és karotinoidok
Speciális polimerek	NA	♦♦	Repülés és űrkutatás: fluortartalmú polietilén/propilén, [30 000 tonna], poliéter -éter -ketonok [PEEK], poliimidek, precíziós alkatrészek: aramidok [25 000 t], polibenzazolok

*finom vegyszerek kereskedői piacának mérete, növekedési potenciálja

A 8. táblázatban felsoroljuk az alkalmazási példákat nyolc területen, a ragasztóktól a speciális polimerekig . Összességében a finom vegyipar vonzereje kisebb, mint az élettudományi ipar. A teljes piac késztermékek értékesítésében kifejezve 150-200 milliárd dollárt tesz ki, vagyis a gyógyszerpiac körülbelül egynegyedét. A beágyazott finom vegyi anyagok becsült értéke 15 milliárd dollár (lásd 5. táblázat). További hátrányok a nagy szereplők, pl. Akzo-Nobel , Hollandia, visszamenőleges integrációja ; Ajinomoto , Japán; Danone , Franciaország; Everlight Chemical Industrial Corp. , Tajvan; Evonik-Degussa , Németország; Givaudan és Nestlé , Svájc, Novozymes , Dánia, Procter & Gamble és Unilever USA. Végül, de nem utolsósorban az innováció inkább a meglévő termékek új összetételén alapul, mint új finom vegyszerek kifejlesztésén. Leggyakrabban az emberi egészséggel nem összefüggő alkalmazási területeken fordul elő (ahol az NCE -ket nagyon kiterjedt vizsgálatoknak vetik alá).

Célzott termékek és szolgáltatások

A szabadalmaztatott gyógyszerek globális értékesítését 2010 -ben 735 milliárd dollárra becsülik, ami a teljes gyógyszerpiac majdnem 90% -a. A generikus gyógyszerek globális értékesítése körülbelül 100 milliárd dollár, vagyis a teljes gyógyszerpiac valamivel több mint 10% -a. A jóval alacsonyabb egységár miatt piaci részesedésük közel 30% lesz API mennyiség/mennyiség alapján.

Egyedi gyártás

A finom vegyipar által kínált termékek és szolgáltatások két nagy kategóriába sorolhatók: (1) "kizárólagos termékek", más néven egyedi gyártás (CM) és (2) "standard" vagy "katalógus" termékek. A "kizárólagos termékek", amelyeket többnyire szerződéses kutatás vagy egyedi gyártási megállapodások keretében nyújtanak , érvényesülnek az élettudományi cégekkel folytatott üzleti életben; "szabványok" érvényesülnek más célpiacokon. A szolgáltatásigényes egyedi gyártás (CM) a finom vegyipar legkiemelkedőbb tevékenysége. A CM az outsourcing antonimája . Az egyedi gyártásban egy speciális vegyipari vállalat kiszervezi a folyamatfejlesztést, a kísérleti üzemet, és végül egy hatóanyag vagy annak elődje ipari méretű gyártását egy vagy néhány finom vegyipari vállalatnak. A termék szellemi tulajdona és általában a gyártási folyamat is a vevőnél marad. A vevő-szállító viszonyt kizárólagos szállítási szerződés szabályozza. Az együttműködés kezdetén az ügyfél „technikai csomagot” biztosít, amely legegyszerűbb változatában laboratóriumi szintézisleírást és SHE ajánlásokat tartalmaz. Ebben az esetben az egész skálát, amely körülbelül egymilliószoros (10 gramm → 10 tonna mennyiség), a finom vegyipari vállalat végzi.

Standard termékek

A nem kizárólagos termékek, a "standard" vagy a "katalógustermékek" a finomvegyszerek második legfontosabb értékesítési helyét jelentik az egyedi gyártás után. Az API-for-Generics a legfontosabb alkategória. A szabadalmak lejárta miatt az első 200 gyógyszer közül több mint 60, több mint 150 milliárd dolláros összesített értékesítést jelent az elmúlt évtizedben. Ez a kormány által támogatott ösztönzőkkel együtt gyorsan növeli a generikus gyógyszerek globális értékesítését. Az ázsiai vállalatok jelenleg uralják az API-for-Generics üzletágat. Számos előnye van alacsony költségű alapjuknak, nagy hazai piacaiknak és jelentős korábbi gyártási tapasztalatuknak a nyugati gyártókhoz képest a hazai és más nem szabályozott piacaikhoz való termelésben.

Pénzügyek

Beruházási költségek

A többcélú üzemek beruházási költségei magasak a termeléshez képest. Ezek azonban jelentősen eltérnek a helytől, a berendezés méretétől és a kifinomultság mértékétől függően (pl. Automatizálás, elszigeteltség, berendezések minősége, infrastruktúra összetettsége). Az USA -ban épített cGMP többcélú üzemre példa a 9. táblázat. A 21 millió dolláros beruházási költség csak a berendezéseket és a telepítést tartalmazza. Az épület, ingatlan és külső szolgáltatások nem tartoznak ide. Összehasonlításképpen a m ³ reaktortérfogatra eső beruházási költséget kell használni. Ebben az esetben ez 0,9 millió dollár. Az összeg magában foglalja a reakcióedény költségét, valamint a kiegészítő berendezések méltányos részét, például az adagolótartályokat, csöveket, szivattyúkat és folyamatvezérlést. Ha nagyobb vagy kisebb reaktorokat telepítve, az egység költség m ³ csökkentené vagy csökkenhet a exponens 0,5, ill. Ezért a berendezés méretének növelésével a gyártási költségek kilogrammonként (kg ^-1 ) alapon jellemzően jelentősen csökkennek. Továbbá a nem szabályozott köztes termékek előállítására használt üzem költségei lényegesen alacsonyabbak lennének. A gyógyszergyárak hajlamosak akár tízszer többet költeni egy azonos kapacitású üzemre. Ezzel szemben a beruházási költségek a fejlődő országokban, különösen Indiában vagy Kínában, lényegesen alacsonyabbak.

**9. táblázat: A cGMP többcélú üzem beruházási költségei**
Felszerelés / Befektetés	Számok
A fő berendezés leírása
Termelő vonatok Reaktor tartályok (térfogat = 4 m ³ ) .... A reaktor teljes térfogata Szűrő egységek Szárítók	2 6 .... 24 m ³ 2 2
Tőkebefektetés
Teljes tőkebefektetés Beruházás termelési vonatonként Befektetés egy fő berendezésre Befektetés m3 reaktor térfogatra	21 millió dollár 11,5 millió dollár 2,1 millió dollár 0,9 millió dollár

Gyártási költségek

A nyersanyag -fogyasztás és az átalakítási költség az a két elem, amely meghatározza egy adott finom vegyi anyag gyártási költségét. Az előbbit elsősorban az egységfogyasztás és a felhasznált anyagok beszerzési költsége határozza meg; az utóbbi, az adott termelési övezetben napi kilogrammban leadott teljesítmény szerint. Az átalakítási költség pontos kiszámítása nagy feladat. Különböző, eltérő teljesítményű termékeket állítanak elő kampányokban többcélú üzemekben, különböző mértékben elfoglalva a berendezést. Ezért egy adott finom vegyi anyag termelési kapacitását és berendezéseinek kihasználtságát nehéz meghatározni. Ezenkívül a költségelemek, például a munkaerő, a tőke, a közművek, a karbantartás, a hulladékártalmatlanítás és a minőség -ellenőrzés nem oszthatók el egyértelműen.

Egy hozzávetőleges számítást egy tapasztalt folyamatfejlesztő vagy kísérleti üzemi vegyész végezhet el (1) a laboratóriumi szintézis eljárása alapján, és (2) a folyamatot egységműveletekre bontva, amelyek szabványos költségeit korábban meghatározták. hogy részt vegyenek egy alaposabb költségelszámolásban .. A problémákkal kell foglalkoznia, hogy hogyan kell igazságosan elosztani a költségeket a kihasználatlan termelési kapacitásokra. Ennek az lehet az oka, hogy a termelőtér egy része tétlen, a kereslet hiánya miatt, vagy mert pl. Egy reaktor nem szükséges egy adott folyamathoz.

A gyártási költségeket általában kilogrammonkénti termékenként jelentik. A benchmarking (mind belső, mind külső) szempontjából a fent említett volumen x idő / kimenet (VTO) hasznos segítség.

**10. táblázat: Egy finom vegyipari vállalat indikatív költségstruktúrája**
Költség elemek			Részletek	Részvény
nyersanyagok			beleértve az oldószereket	30 %
átváltási díj	növényspecifikus	közművek és energia	elektromos áram, gőz, sóoldat	4-5 %
		növényi munka	műszakos és nappali munka	10-15 %
		tőkeköltség	értékcsökkenés és a tőke kamatai	15 %
		növény felett	QC, karbantartás, hulladékkezelés stb.	10 %
		Kutatás és Fejlesztés	befogadó kísérleti üzem	8 %
	Marketing eladások		befogadó promóció	5 %
	Általános általános költségek		adminisztratív szolgáltatások	15 %

A finom vegyipari vállalat indikatív költségstruktúráját a 10. táblázat mutatja. Napjainkban a teljes 7 napos/heti művelet, amely négy vagy öt műszakos csapatból áll, egyenként napi 8 órában. A termelési költségeket tekintve ez a legelőnyösebb rendszer. Az éjszakai munkáért fizetett magasabb béreket több, mint ellensúlyozza a jobb rögzített költségfelvétel. A költségvetési folyamat részeként egy adott finom vegyi anyag gyártási kampányának standard költségeit a korábbi tapasztalatok alapján határozzák meg. A kampány tényleges eredményeit ezután összehasonlítják a szabványokkal. Egy finom vegyipari vállalat azon képessége, hogy megbízható gyártási költség -előrejelzéseket készítsen, egyértelmű versenyelőny.

Jövedelmezőség

A finom vegyipar közel 30 éves fennállása alatt számos fellendülésen és bukáson ment keresztül. A legnagyobb konjunktúra az 1990-es évek végén következett be, amikor a nagy dózisú, nagy mennyiségű AIDS elleni gyógyszerek és a COX-2 inhibitorok nagy lendületet adtak az egyedi gyártásnak. Az "irracionális túláradás" 2000 -es befejezése után az iparág 2003 -ban elszenvedte az első összeomlást, a kapacitásbővítések, az ázsiai versenytársak megjelenése és a tömeges felvásárlási tevékenység következtében több milliárd dolláros részvényesi érték pusztult el. A legutóbbi- kisebb- fellendülés számos országban a GlaxoSmithKline Relenza (zanamivir) és a Roche Tamiflu (oseltamivir-foszfát) készletezéséhez kapcsolódik, hogy felkészüljenek az esetleges madárinfluenza-járványra. Meglepő módon a 2009-es visszaesés fő oka nem az általános recesszió volt, hanem a növekedés lassulása, és még inkább a gyógyszeripar készlet-kiigazítása. Ezek a rendelések elhalasztását vagy törlését eredményezték. A kedvezőtlen fejlemény éles ellentétben állt a nagyon optimista növekedési előrejelzésekkel, amelyeket számos finom vegyipari vállalat bejelentett. Ezek a befektetési bankok ugyanolyan ígéretes ágazati jelentésein alapultak, amelyek az előző fellendülési időszak előrejelzéseiből alakultak ki. A legtöbb esetben ezek az előrejelzések nagy mértékben elmaradtak.

Az ezredfordulón az "irracionális túláradás" végén és 2009 -ben ismét az iparág csaknem fele ért el 10%-ot meghaladó, 10%-nál alacsonyabb, 5%alatti ROS -t. A legrosszabb években, 2003 -ban és 2009 -ben a vállalatok csaknem fele szenvedett 5%alatti ROS -tól. Míg a vizsgált időszakban a 2000–2009. a reprezentatív vállalatok átlagos EBITDA / eladásai és EBIT / értékesítési arányai, ill. hadosztályai 15% és 7 1 / 2 % -kal, abban az időszakban 2000-2009 a számok 20% és 10-13%, a gém, és 10% és 5% a mell fázisok. A magas és alacsony számok közötti 2. tényező az iparág jövedelmezőségének volatilitását tükrözi. Összességében elmondható, hogy az átlagos nyugati finomkémiai cégek a tőkeköltség alatt hoztak eredményt, vagyis nem minősülnek újrabefektetési fokozatnak.

Outlook

Két fő tendencia érinti az ipart. A kínálati oldalon a biotechnológia gyorsan felértékelődik. A kis molekulájú finom vegyi anyagok szintézisében a biokatalizátorok használata és a mikrobiális erjesztés fenntarthatóbb és gazdaságosabb termelést tesz lehetővé, mint a hagyományos szerves kémia. Nagy molekulák, például biofarmakonok szintézisében ez a választott módszer. A biofarmakonok várhatóan évente 15% -kal növekednek, háromszor olyan gyorsan, mint a kis molekulájú gyógyszerek. Az első tíz gyógyszer közül öt biofarmakon volt 2010 -ben (lásd a 6. táblázatot), és ez várhatóan 2016 -ra nyolcra nő (lásd 2. táblázat).

A keresleti oldalon a finom vegyi anyagok fő vásárlói köre, a gyógyszeripar a kereslet lassabb növekedésével, számos jövedelmező nagy sikerű gyógyszer szabadalmi lejáratával és az új termékek piacra dobásával szembesül. E kihívások visszaszorítása érdekében a vezető vállalatok szerkezetátalakítási programokat hajtanak végre. Ezek magukban foglalják a házon belüli vegyipari gyártás és az üzemek megszüntetésének csökkentését. Az outsourcing a tisztán opportunista stratégiai megközelítésről felfelé halad. Nehéz megítélni, hogy e kezdeményezések pozitív vagy negatív hatásai érvényesülnek -e. A legrosszabb forgatókönyv szerint kialakulhat egy olyan állapot, hogy még a legmagasabb szintű, közepes méretű, családi tulajdonú finomkémiai vállalatok is a legkorszerűbb üzemekkel és eljárásokkal kerülhetnek kis mennyiségű finom vegyi anyag előállítására. új élettudományi termékek a fejlesztés késői szakaszában. Az agro finom vegyszerekben a hatóanyagok kifinomultabbak és hatékonyabbak. Ezért többcélú felhasználást igényelnek az iparban eddig elterjedt dedikált üzemek helyett. Ugyanakkor az outsourcing egyre nagyobb teret hódít.

A globalizáció a finom vegyi anyagok termelését az iparosodott országokból a fejlődő országokba helyezi át. Ez utóbbiak nemcsak az "alacsony költség / magas szakértelem" előnyből származnak, hanem a nyugati orvoslás iránti gyorsan növekvő belföldi keresletből is. A nyugati ipar vezetőinek mantrái ellenére az ázsiai gyártók költségelőnye továbbra is fennáll. Mivel a gyógyszergyártó országok főként generikus gyógyszereket használnak, piaci részesedésük tovább nő az eredeti gyógyszerek és az agrokémiai szerek kárára. Ez a helyzet a bioszimiláris gyógyszerekre is, a biofarmakonok generikus változataira. A zord üzleti környezet következtében sok nyugati finom vegyipari vállalat vagy divízió a 20. század végi "irracionális túláradás" idején már kilépett az ágazatból. Mások is követik a példát, vagy magántőke -társaságok vásárolják meg őket. A túlélési stratégiák magukban foglalják az eredetileg az autóipar által kifejlesztett lean termelési elvek végrehajtását, valamint az üzleti modell kiterjesztését a szerződéses kutatásokra az elején és az aktív gyógyszerkészítésre a hozzáadott értéklánc végén. Ez utóbbi stratégia azonban nem találja meg az iparági szakértők egyhangú jóváhagyását.

Bár a finom vegyszerek iránti kereslet a kereskedelmi piacon nem nőtt az eredetileg várt mértékben, a finom vegyi anyagok továbbra is vonzó lehetőségeket kínálnak a jól működő vállalatok számára, amelyek elősegítik a kritikus sikertényezőket, nevezetesen azt, hogy a finom vegyi anyagokat alaptevékenységként működtetik, és rést keresnek technológiák - elsősorban a biotechnológia - és az ázsiai piac kínálta lehetőségek kihasználása.

Lásd még

Bibliográfia

Pollak, Péter (2011). Finom vegyi anyagok - Az ipar és az üzlet (2. ford., Szerk.). J. Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-62767-9 .

Languages

In other projects