Etinil -ösztradiol - Ethinylestradiol

Etinil -ösztradiol

Klinikai adatok
Kiejtés	/ ˌ ɛ θ ɪ n ɪ l ˌ ɛ s t r ə d aɪ . əl /
Kereskedelmi nevek	Számos
Más nevek	Etinil -ösztradiol; Etinil -ösztradiol; Etinil -ösztradiol; EE; EE2; 17a-etinil-ösztradiol; 17a-etinilesztra-1,3,5 (10) -trién-3,17β-diol; NSC-10973
AHFS / Drugs.com	Nemzetközi drognevek
MedlinePlus	a604032
Licencadatok
Terhesség kategória
Az adminisztráció módjai	• szájon át ( tabletta ) • transzdermális ( tapasz ) • hüvelyi ( gyűrűs )
Kábítószer -osztály	Ösztrogén
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség	38–48%
Fehérje kötés	97–98% ( albuminhoz ; nem kötődik az SHBG -hez )
Anyagcsere	Máj (elsősorban CYP3A4 )
Metabolitok	• Etinil -ösztradiol -szulfát • Egyéb
Eliminációs felezési idő	7-36 óra
Kiválasztás	Széklet : 62% Vizelet : 38%
Azonosítók
IUPAC név (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-etinil-13-metil-7,8,9,11,12,14,15,16-oktahidro-6 H -ciklopenta [ a ] fenantrén-3,17-diol
CAS -szám
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.311
Kémiai és fizikai adatok
Képlet	C 20 H 24 O 2
Moláris tömeg	296,410  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
Olvadáspont	182–184 ° C (360–363 ° F)
Mosolyog Oc1cc4c (cc1) [C@H] 3CC [C@] 2 ([C@H] (CC [C@] 2 (C#C) O) [C@H] 3CC4) C
InChI InChI = 1S/C20H24O2/c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2/h1,5,7,12,16-18,21-22H, 4,6,8-11H2,2H3/t16-, 17-, 18+, 19+, 20+/m1 /s1 Y Kulcs: BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Y
(ellenőrizze)

Az etinil -ösztradiol ( EE ) egy ösztrogén gyógyszer, amelyet széles körben használnak a fogamzásgátló tablettákban progesztinekkel kombinálva . A múltban az EE-t széles körben használták különböző javallatokra, például a menopauza tüneteinek kezelésére , nőgyógyászati ​​rendellenességekre és bizonyos hormonérzékeny rákokra . Általában szájon át kell bevenni , de tapaszként és hüvelygyűrűként is használják .

Az EE általános mellékhatásai közé tartozik a mell érzékenysége és megnagyobbodása , fejfájás , folyadékvisszatartás és hányinger . A férfiak, EE ezenkívül okozhat emlő fejlődését , elnőiesedése általában, hipogonadizmus , és a szexuális diszfunkció . Ritka, de súlyos mellékhatások közé tartozik a vérrögök , a májkárosodás és a méhrák .

EE egy ösztrogén , vagy agonista a ösztrogén receptorok , a biológiai célt az ösztrogének, mint az ösztradiol . Ez egy természetes ösztrogén, az ösztradiol szintetikus származéka , és különböző módon különbözik tőle. Az ösztradiolhoz képest az EE nagymértékben javította a biohasznosulást szájon át, ellenállóbb az anyagcserével szemben , és viszonylag megnövekedett hatást mutat a test bizonyos részein, például a májban és a méhben . Ezek a különbségek kedvezőbbé teszik az EE -t a fogamzásgátló tablettákban való alkalmazásra, mint az ösztradiol, bár fokozott vérrögképződési kockázatot és bizonyos egyéb ritka mellékhatásokat is eredményeznek.

Az EE -t az 1930 -as években fejlesztették ki, és 1943 -ban vezették be orvosi használatra. A gyógyszert a hatvanas években kezdték használni fogamzásgátló tablettákban. Ma az EE szinte minden kombinált fogamzásgátló tabletta formájában megtalálható, és szinte az exkluzív ösztrogén, amelyet erre a célra használnak, így az egyik, ha nem a legszélesebb körben használt ösztrogén.

Orvosi felhasználás

Az EE -nek számos felhasználási módja van. Ez a leggyakrabban használt fogamzásgátló a kombinált orális fogamzásgátlók (COC), más néven fogamzásgátló , terhesség megelőzésére szex után. Az EE fogamzásgátló készítményében nemcsak a terhesség megelőzésére szolgál, hanem a menstruáció hiányának, a menstruáció alatti tünetek és az akne kezelésére is .

Az EE -t menopauzális hormonterápiaként is használják . A hormonpótló kezelés fő oka a menopauzás nőknél a gyakori vazomotoros tünetek, például hőhullámok, éjszakai izzadás és kipirulás enyhítése . Tanulmányok kimutatták, hogy az ösztrogénpótlás segít javítani ezeket a tüneteket, összehasonlítva a placebóval. A menopauza egyéb gyakori tünetei, például a hüvely kiszáradása (ami fájdalmat okozhat a közösülés során), a hüvely viszketése és a depressziós hangulat, előnyösek lehetnek a hormonpótló kezelésben. A menopauza tüneteinek kezelése mellett az EE -t a transznemű nők feminizáló hormonterápiájának összetevőjeként használták . Ezt azonban már nem gyakran használják és nem is ajánlják erre a célra, mivel az ösztradiol nagymértékben felváltotta.

EE is fel lehet használni kezelésére hipogonadizmus nőknél, csontritkulás megelőzésére a nők, és már használják, mint palliatív a prosztatarák a férfiak és a mellrák a nők.

Az EE vagy bármely ösztrogén önmagában ellenjavallt azoknak a nőknek, akiknek méhük van az endometrium rák fokozott kockázata miatt ; ha progesztogént adnak ösztrogénnel, ez csökkenti a kockázatot.

Elérhető űrlapok

Az EE progesztinnel kombinálva számos COC -ben kapható. Progesztinekkel kombinálva is kapható transzdermális fogamzásgátló tapaszként és fogamzásgátló hüvelygyűrűként . Ezenkívül egyetlen készítmény is tartalmaz nagyon alacsony dózisú EE -t (2,5 és 5 µg) és egy progesztint egy orális tabletta formájában, amelyet továbbra is használnak a menopauzális hormonterápiában. Az EE korábban önmagában volt kapható Estinyl márkanéven 0,02, 0,05 és 0,5 mg (20, 50 és 500 µg) tabletták formájában.

Az EE mennyisége a COC -kban az évek során csökkent. Korábban a COC -k nagy dózisban, akár 100 µg/nap EE -t tartalmaztak. Az 50 µg-ot meghaladó EE-dózisokat nagy dózisnak, a 30 és 35 µg-os EE-dózisokat alacsony dózisnak, a 10-25 µg-os EE-dózisokat pedig nagyon alacsony dózisnak tekintjük. Ma a COC -k általában 10-50 µg EE -t tartalmaznak. A nagyobb EE dózisokat abbahagyták a VTE és a szív- és érrendszeri problémák magas kockázata miatt.

Ellenjavallatok

Kerülni kell az EE -t azoknál az egyéneknél, akiknek kórtörténetében ismert vagy hajlamos az artériás vagy vénás trombózisra ( vérrögök ), a szív- és érrendszeri problémák, például a vénás thromboembolia (VTE), a miokardiális infarktus és az ischaemiás stroke megnövekedett kockázata miatt . Ide tartoznak azok a nők, akik:

• Anamnézisben mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE), amelyek nem kapnak antikoagulánsokat
• Akut DVT/PE
• Hosszan tartó immobilizáció nagy műtét miatt
• Előrehaladott diabetes mellitus érbetegségekkel
• Migrén aurával
• Hypertonia ≥160/100
• Érbetegség
• Ischaemiás szívbetegség jelenlegi és története
• Az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek számos kockázati tényezője (pl. Idősebb kor, dohányzás, cukorbetegség, magas vérnyomás, alacsony HDL, magas LDL vagy magas trigliceridszint)
• Életkor ≥35 év és dohányzás ≥15 cigaretta/nap
• Cerebrovascularis baleset története
• Szisztémás lupus erythematosus pozitív (vagy ismeretlen) antifoszfolipid antitestekkel
• Bonyolult szívbillentyű -betegség

A kezelés kivételével az EE -t kerülni kell a mellrákban szenvedő nőknél a prognózis esetleges romlása miatt.

A VTE megnövekedett kockázata miatt kerülni kell az EE -t azoknál a szoptató nőknél is, akik kevesebb, mint 21 nappal a szülés után vannak. Az EE használatát szoptató nőknél, akik legalább 21 nappal a szülés után megbeszélik a szolgáltatóval, és tájékoztatást kell tartalmazniuk az EE használatának előnyeiről, hátrányairól és alternatíváiról.

A kolesztatikus hepatotoxicitás kockázata miatt széles körben úgy vélik, hogy az EE -t tartalmazó COC -ket kerülni kell azoknál a nőknél, akiknek kórelőzményében a terhesség kolesztázisa , májdaganatok , aktív májgyulladás és epeúti kiválasztás családi rendellenességei szerepelnek.

Mellékhatások

A mellékhatások súlyossága az EE dózisától és beadási módjától függően változhat. Az EE általános mellékhatásai ugyanazok, mint más ösztrogéneknél, és közéjük tartozik a mellérzékenység , fejfájás , folyadékvisszatartás ( puffadás ), hányinger , szédülés és súlygyarapodás . Az orális fogamzásgátlók ösztrogén összetevője, amely szinte mindig EE, emlőérzékenységet és teltségérzetet okozhat . Férfiaknál az EE -nek további mellékhatásai vannak, beleértve a gynecomastia -t ( emlőfejlődés ), a feminizációt általában, a hipogonadizmust , a meddőséget és a szexuális diszfunkciót (pl. Csökkent libidó és merevedési zavar ). Azoknál a férfiaknál, akik nagy dózisú ösztrogénterápiát kaptak 200 μg/nap orális EE-vel több mint három hónapig, a gynecomastia 98% -ban, a csökkent libidó pedig 42-73% -ban fordult elő.

Hosszútávú hatások

Vérrögök

A VTE vérrög a vénában , és magában foglalja a mélyvénás trombózist (DVT) és a tüdőembóliát (PE). Az ösztrogének ismert módon növelik a VTE kockázatát miatt hatása a máj szintézise a véralvadási faktorok . Az EE -nek nagyobb a vérrögképződés és a VTE kockázata, mint a természetes ösztradiolnak , ami feltehetően a két vegyület közötti szerkezeti különbségeknek és a máj inaktiválására való hajlamnak köszönhető .

Egy 2012 - es metaanalízis becslése szerint a VTE abszolút kockázata 10 000 nőről 2, ha nem használják, 8 /10 000 nő az EE és a levonorgesztrelt tartalmazó fogamzásgátló tabletták esetében, és 10–15 nő 10 000 esetében az EE-t és egy harmadik vagy negyedik generációs progesztin , például dezogesztrelt vagy drospirenon . Összehasonlításképpen: a VTE abszolút kockázatát általában 10 000 nőévre 1-5-re becsülik, ha nem használják, 5-20-ra 10 000 nő-évre terhesség esetén, és 40-65-re 10 000 nő-évre a szülés utáni időszakban. A modern COC-k körülbelül 2–4-szer magasabb VTE-kockázathoz kapcsolódnak, mint a nem használt gyógyszerek. A beadás módja Az EE nem tűnik, hogy befolyásolja a VTE-kockázatot, például EE / progesztin-tartalmú fogamzásgátló hüvelyi gyűrűk és a fogamzásgátló tapaszok ugyanolyan vagy még magasabb VTE kockázata, mint a COC-k. A terhesség körülbelül 4,3-szorosára növeli a VTE kockázatát. Becslések szerint évente legalább 300-400 egészséges fiatal nő hal meg az Egyesült Államokban az EE-tartalmú fogamzásgátló tabletták által okozott VTE miatt.

A modern COC -k 10-35 μg EE -t tartalmaznak, de jellemzően 20, 30 vagy 35 μg -ot. Az 1960 -as években bevezetett COC -k kezdeti készítményei 100-150 μg EE -t tartalmaztak. Hamarosan azonban kiderült, hogy az EE a VTE fokozott kockázatával jár, és hogy a kockázat dózisfüggő. Ezeket az eseményeket követően az EE dózisa jelentősen csökkent, és most mindig kevesebb, mint 50 μg. Ezek az alacsonyabb adagok jelentősen csökkentik a VTE kockázatát a fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése nélkül. Gerstman és mtsai. (1991) azt találták, hogy az 50 μg-ot meghaladó EE-t tartalmazó COC-k 1,7-szeresére, az 50 μg EE-t tartalmazó COC-k 1,5-szeresére csökkentették az 50 μg-nál kevesebb COC-k VTE kockázatát. Egy 2014-es Cochrane- vizsgálat megállapította, hogy az 50 μg EE-t tartalmazó levonorgesztrelt tartalmazó COC-k 2,1–2,3-szorosára növelték a 30 μg-os vagy 20 μg EE-t tartalmazó COC-k levonorgesztrellel történő alkalmazásának kockázatát. A 20 μg EE -t tartalmazó COC -k szintén jelentősen alacsonyabb kardiovaszkuláris események kockázatával járnak, mint a 30 vagy 40 μg EE -t tartalmazó COC -k. A COC -k abbahagyása azonban gyakoribb a 10-20 μg -os EE dózisoknál a vérzési minták problémás változása miatt.

A trombofíliában szenvedő nőknél drámaian nagyobb a VTE kockázata EE-tartalmú fogamzásgátlás mellett, mint a trombofíliában nem szenvedő nőknél. Az állapottól függően az ilyen nőknél a VTE kockázata 5–50-szeresére nőhet a nem használathoz képest.

A nemi hormonkötő globulin (SHBG) szintje a máj ösztrogén expozícióját jelzi, és helyettesítő jelzője lehet az alvadásnak és a VTE kockázatnak az ösztrogén terápia során, bár ezt a témát vitatták. SHBG szintek fogamzásgátló tabletták, amelyek különböző progesztinek nőtt 1,5-2-szeres levonorgesztrel , 2,5-, hogy 4-szeres dezogesztrel és gesztodén , 3,5-, hogy 4-szeres drospirenon és dienogeszt , és 4- 5-szeresére ciproteron -acetát . Úgy találták, hogy a fogamzásgátló hüvelygyűrűk és a fogamzásgátló tapaszok is 2,5-szeresére, illetve 3,5-szeresére növelik az SHBG szintjét. A fogamzásgátló tabletták, amelyek nagy dózisú etinilösztradiolt (> 50 μg) tartalmaznak, 5-10-szeresére növelhetik az SHBG szintjét, ami hasonló a terhesség alatt bekövetkező növekedéshez. Ezzel szemben az SHBG szint emelkedése sokkal alacsonyabb ösztradiol esetén , különösen parenterális alkalmazás esetén. A nagy dózisú parenterális poliészteradiol-foszfát terápiáról azt találták, hogy körülbelül 1,5-szeresére növeli az SHBG szintjét.

Szív- és érrendszeri problémák

Ha szájon át alkalmazzák nagy dózisokban, például nagy dózisú ösztrogénterápia formájában a prosztatarákos férfiaknál és a mellrákban szenvedő nőknél, a szintetikus és nem bioidentikus ösztrogének, mint például az EE és a dietil-sztilbestrol , meglehetősen magas arányban járnak súlyos szív- és érrendszeri szövődményekkel mint a VTE, a szívinfarktus és a stroke . A dietil -sztilbestrol a kardiovaszkuláris toxicitás és halálozás akár 35% -os kockázatával, valamint a prosztatarák miatt kezelt férfiak 15% -os VTE előfordulásával jár. Az EE bizonyos fokig kisebb kockázatot jelent a szív- és érrendszeri szövődményekre, mint a dietil -sztilbestrol, amikor férfiaknál prosztatarák kezelésére használják. Mindazonáltal mind az EE, mind a dietil -sztilbestrol rendkívül aránytalan hatással van a máj fehérjeszintézisére , amelyről úgy gondolják, hogy felelős a kardiovaszkuláris toxicitásukért.

Ellentétben az orális szintetikus ösztrogénekkel, mint például az EE és a dietil-sztilbestrol, a nagy dózisú poliészteradiol-foszfát és a transzdermális ösztradiol nem növelte a szív- és érrendszeri halálozás vagy a thromboembolia kockázatát prosztatarákos férfiaknál. Mindazonáltal jelentősen megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditást figyeltek meg nagy dózisú poliészteradiol-foszfát alkalmazása esetén. Mindenesetre ezeket az ösztrogéneket sokkal biztonságosabbnak tekintik, mint az orális szintetikus ösztrogéneket, mint például az EE és a dietilsztilbestrol. Ezenkívül az etinilösztradiol -szulfonátot (EES), az EE orális, de parenterális jellegű, hosszú távú prodrugját használják a prosztatarák kezelésére, és állítólag lényegesen jobb kardiovaszkuláris biztonsággal rendelkezik, mint az EE.

A májfehérje -szintézisre gyakorolt ​​aránytalan hatása és a kapcsolódó kardiovaszkuláris kockázatok miatt a szintetikus ösztrogéneket, például az EE -t és a dietil -sztilbestrolt már nem használják a menopauza hormonterápiájában. A prosztatarák kezelésében ezeket az ösztradiol parenterális formáit is helyettesítik, például a poliészteradiol -foszfátot és a transzdermális ösztradiolt.

Májkárosodás

Az EE ritkán (a COC-kben alkalmazott alacsony dózisoknál) társult kolesztatikus hepatotoxicitással, hasonlóan a 17α-alkilezett androgénekhez / anabolikus szteroidokhoz és a 17α-etinilezett 19-nortestoszteron progesztinekhez. Glükuronid metabolitok EE keresztül hatása a ABCB11 (BSEP) és az MRP2 (ABCC2) fehérjék és az ebből következő változásokat epe áramlás és epe-só kiválasztás , úgy tűnik, hogy felelősek a cholestasis. A magas koncentrációjú ösztradiol keresztül metabolitjának ösztradiol glükuronid , is szerepet játszik cholestasis, például cholestasis a terhesség . Azonban a kolesztatikus hepatotoxicitás gyakorisága és súlyossága sokkal nagyobbnak tűnik az EE-vel, mint az ösztradiollal, ami annak 17α-etinil-szubsztitúciójának és ennek következtében csökkent metabolizmusának köszönhető. Az EE-tartalmú fogamzásgátló tablettákat a jóindulatú májdaganatok kockázatának 50-szeresére, a hepatocelluláris karcinóma , valamint más májbetegségek kockázatának 3-szorosára növelték .

Méhrák

A korai COC -kben alkalmazott nagy EE dózisok bizonyos készítményekben, például a progesztogén -dimetiszteront tartalmazó készítményekben, jelentősen megnövelték az endometrium rák kockázatát . Az ellenálló ösztrogéneknek, például az EE -nek rákkeltő hatása van az endometriumban, és a progesztogének megvédik ezeket a hatásokat, de a dimetiszteron viszonylag gyenge progesztogén, és nem volt képes megfelelően antagonizálni az EE endometriális rákkeltő hatásait, ami viszont megnövelte az endometrium -rák kockázatát. A dimetiszteront tartalmazó COC -ket azóta abbahagyták (helyette erősebb progesztogéneket használtak), és általában az EE dózisai a COC -kban drámaian csökkentek, megszüntetve a kockázatot. A modern COC -k tanulmányainak többsége viszont az endometrium rák kockázatának csökkenését találta.

Ökológiai hatások

A szennyvíz különféle ösztrogéneket tartalmaz, beleértve az EE -t is, amelyeket a szennyvízkezelési eljárások nem bontanak le teljesen . A mesterséges ösztrogének édesvízi ökoszisztémákba való bevitele befolyásolja a halakat és a kétéltűeket . A krónikus alacsony EE hét éven át vezetett az összeomlás Fathead minnow populációk egy kísérleti tó in Ontario, Kanada . Az EE megváltoztatta az oogenezist a nőstény halaknál és a nőstény hímeknél, hogy a tojáséréssel összefüggő fehérjét, a vitellogenint , valamint a korai stádiumú tojásokat termelték . A kétéltűeknél az EE -expozíció csökkentheti a keltetési sikert és megváltoztathatja az ivarmirigyek fejlődését . Expozíció hormonok megváltoztathatja békák ivarmirigyek fejlődése bár ez kódolva a saját gének . A nyércbékák vizsgálata több interszexuális ebihalat talált azokban, akik kísérletileg kitettek az EE -nek, mint azoknak, akik nem voltak kitéve az EE -nek, és a zöld békák jóval alacsonyabb keltetési sikert mutattak.

Túladagolás

Az ösztrogének, mint az EE, viszonylag biztonságosak akut túladagolás esetén .

Interakciók

Az EE -t bizonyos citokróm P450 izoformák, köztük a CYP3A4 és a CYP2C9 metabolizálják . Így az enzimek, például a CYP3A4 induktorai csökkenthetik az EE keringő koncentrációját. Az induktorok példái közé tartoznak az antikonvulzív szerek, például a fenitoin , a primidon , az etoszuximid , a fenobarbitál és a karbamazepin ; azol gombaellenes szerek, mint a flukonazol ; és rifamicin antibiotikumok, mint a rifampin ( rifampicin ). Ezzel szemben a CYP3A4 és más citokróm P450 enzimek gátlói növelhetik az EE keringő szintjét. Ilyen például a troleandomicin , amely a CYP3A4 erős és nagyon szelektív inhibitora.

Kiderült, hogy a paracetamol (acetaminofen) versenyképesen gátolja az EE szulfatálódását, 1000 mg paracetamol előkezelése jelentősen növeli az EE AUC -szintjét (22%-kal), és csökkenti az etinilösztradiol -szulfát (EE -szulfát) AUC -szintjét nőkben. Ugyanezt találták az aszkorbinsav (C -vitamin) és az EE esetében is, bár a kölcsönhatás jelentőségét kétesnek tekintették.

Az ösztradiollal ellentétben nem valószínű, hogy farmakokinetikai kölcsönhatás lenne a dohányzás (amely erősen indukál bizonyos citokróm P450 enzimeket és jelentősen növeli az ösztradiol 2-hidroxilezését) és az EE között. Ez arra utal, hogy az ösztradiolt és az EE -t különböző citokróm P450 enzimek metabolizálják. A dohányzás és az EE esetében azonban fokozott a szív- és érrendszeri szövődmények kockázata, hasonlóan a dohányzáshoz és más ösztrogénekhez.

Az EE -ről ismert, hogy számos citokróm P450 enzimet gátol , köztük a CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 és CYP3A4 , és valószínűleg a CYP2A6 induktora . Ennek eredményeként befolyásolhatja sok más gyógyszer anyagcseréjét és koncentrációját. Az ismert kölcsönhatások példái közé tartozik a bupropion , koffein , mefenitoin , midazolám , nikotin , nifedipin , omeprazol , propranolol , proguanil , szelegilin , teofillin és tizanidin . Az egyik legjelentősebb kölcsönhatás az, hogy az EE erősen növeli a szelegilin szintjét , amely a CYP2B6 és a CYP2C19 szubsztrátja. Az EE glükuronidációt és esetleg szulfatációt is kiválthat . Azt találták, hogy növeli a különböző glükuronidált gyógyszerek clearance -ét és csökkenti azok koncentrációját. Ilyenek például a klofibrát , lamotrigin , lorazepám , oxazepám és propranolol .

A progesztinekről, amelyeket gyakran EE-vel együtt használnak, szintén ismert, hogy gátolják a citokróm P450 enzimeket, és ez hozzájárulhat az EE-tartalmú fogamzásgátlókkal való gyógyszerkölcsönhatásokhoz is. Ilyen például a gesztodén , a dezogesztrel és az etonogesztrel , amelyek CYP3A4 és CYP2C19 inhibitorok. Ezenkívül ezekről a progesztinekről ismert, hogy fokozatosan gátolják az EE metabolizmusát és növelik annak koncentrációját.

Gyógyszertan

Farmakodinamika

Az EE egy ösztrogén, hasonlóan a természetes ösztrogénekhez, például az ösztradiolhoz és a konjugált ösztrogénekhez (Premarin), valamint a szintetikus ösztrogénekhez, például a dietilsztilbestrolhoz . Ez kötődik és aktiválja mind izoforma a ösztrogén receptor , ERa és ERp . Egy vizsgálatban megállapították, hogy az EE 233% -ban és 38% -ban rendelkezik az ösztradiol affinitásával az ERα és ERβ -hoz. Egy másik vizsgálatban azt találták, hogy az ösztradiol ERα és ERβ iránti affinitása 194% -ban, illetve 151% -ban rendelkezik. Úgy tűnik, hogy az EE a G-fehérjéhez kapcsolt ösztrogénreceptor (GPER) (affinitása ismeretlen), a membrán ösztrogénreceptor erős agonistájaként is működik , hasonlóan az ösztradiolhoz. Az ösztrogéneknek antigonadotróp hatásuk van az ERα aktiválása révén. Fogamzásgátlóként az EE egy progesztinnel együttműködve gátolja a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) ciklus közepi hullámzását antigonadotróp hatása révén, ezáltal gátolja a follikulogenezist és megakadályozza az ovulációt, és ezáltal a terhesség lehetőségét .

Az EE egy hosszú hatású ösztrogén, amelynek nukleáris retenciója körülbelül 24 óra.

Szó szerint az EE nagyjából 100-szor erősebb, mint a természetes ösztrogének, mint például a mikronizált ösztradiol és a konjugált ösztrogének, ami nagyrészt annak köszönhető, hogy lényegesen nagyobb az ellenállás az első lépés metabolizmusával szemben . Kifejezetten 80-200 -szor olyan erős, mint az estropipát (piperazin -ösztron -szulfát), amely a mikronizált ösztradiolhoz hasonló hatékonysággal rendelkezik, a szisztémás ösztrogén hatékonyság szempontjából. Ezzel szemben az EE és a természetes ösztrogének potenciálja hasonló, ha intravénásan adják be őket , az első lépés metabolizmusának megkerülése miatt. A prodrug mestranolhoz képest az EE körülbelül 1,7 -szer olyan erős, mint a szájon át.

Antiandrogén és antigonadotróp hatások

A tesztoszteron szintje kezelés nélkül és különböző ösztrogénekkel prosztatarákban szenvedő férfiaknál. A meghatározásokat korai radioimmunvizsgálattal (RIA) végeztük. A forrás Shearer és mtsai. (1973).

Az EE hatékony funkcionális antiandrogén nőkben és férfiakban egyaránt. Ez közvetíti a antiandrogén hatással 1) stimulálja a termelés a nemi hormon-kötő globulin (SHBG) a májban , ami csökkenti a szabad és így biológiailag aktív koncentrációja tesztoszteron a vérben; és 2) elnyomja a luteinizáló hormon (LH) szekrécióját az agyalapi mirigyből , ami csökkenti a nemi szervek tesztoszteron termelését . Az EE-t tartalmazó fogamzásgátló tabletták antiandrogén hatásuk miatt hasznosak az androgénfüggő állapotok, például a pattanások és a hirsutizmus kezelésében .

Az EE-t tartalmazó fogamzásgátló tablettákról kimutatták, hogy a nőkben a keringő SHBG szintet 2-4-szeresére növelik, és a szabad tesztoszteron koncentrációt 40-80%-kal csökkentik. A fogamzásgátló tabletták, amelyek nagy dózisú EE-t tartalmaznak, akár 5-10-szeresére is növelhetik a nők SHBG szintjét. Ez hasonló az SHBG szint 5-10-szeres növekedéséhez, amely a terhesség alatt következik be . Az SHBG-szint jelentős növekedése miatt a szabad tesztoszteronszint nagyon alacsony lesz az EE-tartalmú fogamzásgátló tablettákkal történő kezelés során. Férfiaknál egy tanulmány megállapította, hogy a viszonylag alacsony, 20 μg/nap EE dózisú kezelés öt hétig 150% -kal növelte a keringő SHBG -szintet, és a szabad tesztoszteronszint ezzel együtt járó csökkenése miatt 50% -kal növelte a teljes keringő tesztoszteronszintet (a nemi mirigyek tesztoszteron termelésének felerősítésén keresztül, mivel az androgének negatív visszacsatolást okoznak a hipotalamusz – agyalapi mirigy – nemi mirigy tengelyen ). Az EE által stimulált máj SHBG -termelés sokkal erősebb, mint más ösztrogének, például az ösztradiol, mivel az EE magas inaktivációs rezisztenciával rendelkezik a májban, és ezért aránytalan hatása van a test ezen részén.

Az ösztrogének antigonadotropinok, és képesek elnyomni az LH és FSH szekrécióját az agyalapi mirigyből, és ezáltal a nemi szervek tesztoszteron termelését. A nagy dózisú ösztrogén terápia, beleértve az EE-t is, körülbelül 95%-kal képes elnyomni a férfiak tesztoszteron szintjét, vagy a kasztrálás/nő tartományba. A preoperatív transznemű nők hormonterápiájának összetevőjeként való használathoz szükséges EE dózis 50-100 µg/nap. Ez a nagy adag a VTE magas előfordulásával jár, különösen a 40 év felettieknél, és azt mondták, hogy nem szabad használni. A prosztatarák kezelésére használt EE dózisa férfiaknál 150-1000 µg/nap (0,15-1,0 mg/nap). A napi kétszer 50 μg -os EE -dózis (összesen 100 μg/nap) kimutatták, hogy a férfiak tesztoszteronszintjét ugyanolyan mértékben elnyomja, mint a napi 3 mg -os orális dietil -sztilbestrol , ami a minimális dietil -sztilbestrol -adag , amely a tesztoszteronszint állandó elnyomásához szükséges. a kasztrálási tartományba. Az ovulációt gátló EE dózis önmagában és nem progesztinnel kombinálva nőkben 100 μg/nap. Azonban azt találták, hogy körülbelül 75-90% -ban hatékonyan gátolja az ovulációt 20 μg/nap dózisban, és körülbelül 97 vagy 98% -ban hatékony 50 μg/nap dózisban. Egy másik vizsgálatban az ovuláció 25,2% -ban fordult elő 50 μg/nap EE -dózissal.

Az EE kisebb dózisa is jelentős antigonadotróp hatást fejt ki. A "nagyon alacsony", 15 µg/nap EE dózist "határmennyiségnek" nevezték, amely szükséges az LH és a tesztoszteron szintjének elnyomásához férfiaknál, és egy tanulmány megállapította, hogy az LH és a tesztoszteron szintje "megbízhatóan" elnyomott férfiaknál 30 µg/nap EE dózis. Más klinikai vizsgálatok azonban azt találták, hogy a 20 µg/nap EE 50% -kal növelte a tesztoszteronszintet a férfiaknál (a fentiekben leírtak szerint), és a 32 µg/nap és 42 µg/nap EE dózisok elnyomták az FSH -szintet férfiaknál, de nem befolyásolták jelentősen LH szintek. A férfiaknál a tesztoszteronszint erőteljesebb elnyomását figyelték meg napi 50 µg etinilösztradiolt és 0,5 mg norgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló kezelés után . A vizsgálat azonban kimutatta, hogy a progesztin volt a legfontosabb összetevő, amely felelős a tesztoszteronszint elnyomásáért. Ennek megfelelően a COC -k progesztin komponense elsősorban a nők ovulációjának gátlásáért felelős . Kiderült, hogy a 20 µg/nap EE és a 10 mg/nap metiltesztoszteron kombinációja olyan mértékben elnyomja a férfiak FSH -szekrécióját, hogy megállítsa a spermatogenezist . Nőkön végzett vizsgálatok azt találták, hogy 50 µg/nap EE körülbelül 70% -kal elnyomja az LH és az FSH szintjét a posztmenopauzás nőknél.

Antigonadotróp hatásai mellett az EE nagy koncentrációban jelentősen elnyomhatja a mellékvesék androgén termelését . Egy tanulmány megállapította, hogy a nagy dózisú, 100 µg/nap EE dózisú kezelés 27-48 % -kal csökkentette a keringő mellékvese androgén szintjét a transznemű nőknél. Ez továbbá hozzájárulhat az androgénszint ösztrogének általi elnyomásához.

Hatások a máj fehérjeszintézisére

Az EE jelentős hatást gyakorol a májfehérje -szintézisre , még alacsony dózisokban is, és az alkalmazás módjától függetlenül . Ezeket a hatásokat ösztrogén aktivitása közvetíti. A gyógyszer dózisfüggően növeli az SHBG, a kortikoszteroid-kötő globulin (CBG) és a tiroxin-kötő globulin (TBG) keringő szintjét , és számos más májfehérjét is érint. Az EE a napi 1 μg -os dózisban befolyásolja a trigliceridszintet , az LDL- és a HDL -koleszterinszint pedig akár 2,5 μg/nap dózisban. Az EE számos májfehérjét érint, akár 5 µg/nap dózisban. 20 µg/nap feletti dózisok esetén az EE növekvő hatása a májfehérje -szintézisre folyamatosan csökken.

Megállapították, hogy az 5 μg/nap EE -kezelés 100% -kal növeli az SHBG szintjét a posztmenopauzás nőkben, míg a 20 μg/nap EE dózis 200% -kal növelte őket. Az androgének csökkentik a máj SHBG termelését, és úgy találták, hogy ellenzik az EE SHBG szintre gyakorolt ​​hatását. Ez különösen akkor releváns, ha figyelembe vesszük, hogy a COC -kben használt progesztinek sokféle gyenge androgén aktivitással rendelkeznek. A 20 µg/nap EE és a 0,25 mg/nap levonorgesztrel , egy viszonylag magas androgén hatású progesztin kombinációja 50%-kal csökkenti az SHBG szintjét; 30 µg/nap EE és 0,25 mg/nap levonorgesztrel nincs hatással az SHBG szintjére; 30 µg/nap EE és 0,15 mg/nap levonorgesztrel 30%-kal növeli az SHBG szintjét; valamint az EE -t és a levonorgesztrelt tartalmazó háromfázisú COC -k 100-150%-kal növelik az SHBG szintjét. A 30 µg/nap EE és a 150 µg/nap dezogesztrel kombinációja, a progesztin viszonylag gyenge androgén hatású, mint a levonorgesztrel, 200%-kal növeli az SHBG szintjét, míg a 35 µg/nap EE és a 2 mg/nap ciproteron -acetát , egy progesztin kombinációja erős antiandrogén aktivitással 400%-kal növeli az SHBG szintet. Mint ilyen, a COG -kben található progesztin típusa és adagja erősen mérsékli az EE SHBG -szintre gyakorolt ​​hatását.

A 10 µg/nap EE dózis 50%-kal növelte a CBG szintjét, míg a 20 µg/nap EE dózis 100%-kal növelte azt. A progesztinek, amelyek progeszteronszármazékok, nincsenek hatással a CBG szintjére, míg az androgén progesztinek, mint a 19-nortestoszteron- származékok, csak gyengén hatnak a CBG szintjére. A COC -k 100-150%-kal növelhetik a CBG szintjét. Az 5 µg/nap EE dózis 40%-kal növelte a TBG szintjét, míg a 20 µg/nap EE dózis 60%-kal növelte. A progesztinek, amelyek progeszteronszármazékok, nem befolyásolják a TBG szintjét, míg az androgén aktivitással rendelkező progesztinek csökkenthetik a TBG szintjét. A 30 µg/nap EE és 1 mg/nap noretiszteron , egy közepesen androgén progesztin kombinációja 50-70%-kal növeli a TBG szintjét, míg a napi 30 µg EE és 150 µg/nap dezogesztrel kombinációja 100%-kal.

Különbségek az ösztradioltól

Az ösztrogén-érzékeny fehérjék szintjének változása orális ösztradiollal vagy orális etinilösztradiollal végzett kezelés után posztmenopauzás nőknél. Az FSH egy hipofízis fehérje, és általános/szisztémás ösztrogén hatást képvisel, míg az SHBG és a PZP májfehérjék, és a máj ösztrogén hatását képviselik.

SHBG -szint férfiaknál 1) 320 mg poliészteradiol -foszfát intramuszkuláris injekciójával önmagában 4 hetente egyszer; 2) 80 mg poliészteradiol -foszfát intramuszkuláris injekciójának kombinációja 4 hetente egyszer plusz 150 µg/nap orális etinilösztradiollal; 3) csak orchiectomia.

Az EE erős és aránytalan hatást mutat a máj fehérjeszintézisére az ösztradiolhoz képest. A máj és a méh 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt (17β-HSD) expresszál , és ez az enzim az ösztradiol inaktiválására és hatékonyságának hatékony elnyomására szolgál ezekben a szövetekben azáltal, hogy reverzibilisen átalakítja azt a kevésbé hatékony ösztrogén- ösztronná (amely körülbelül 4% -ot tartalmaz) az ösztradiol ösztrogén aktivitásától). Az ösztradiollal ellentétben az EE 17α-etinil-csoportja megakadályozza az EE C17β-pozíciójának 17β-HSD általi oxidációját , és emiatt az EE nem inaktiválódik ezekben a szövetekben, és sokkal erősebb relatív ösztrogén aktivitással rendelkezik bennük. Ez a mechanizmusa annak, hogy az EE aránytalanul erős hatást gyakorol a májfehérje -termelésre, ami az ösztradiolhoz képest jelentősen megnöveli a VTE -re és a kardiovaszkuláris kockázatokra gyakorolt ​​hatást.

Másrészről, az EE 17β-HSD általi inaktivációjának elvesztése miatt az endometriumban (méh) az EE viszonylag aktívabb, mint az ösztradiol az endometriumban, és ezért a hüvelyi vérzések szignifikánsan alacsonyabb gyakoriságával járnak együtt és a foltosodás ehhez képest. Ez különösen igaz a kombinált ösztrogén- és progesztogén terápia esetén (mint a COC-k vagy a menopauzális HRT esetében), mivel a progesztogének a 17β-HSD expresszióját indukálják az endometriumban. A csökkent hüvelyi vérzés és az EK -val való foltosodás az egyik fő oka annak, hogy ösztrogén helyett COC -kben alkalmazzák, annak ellenére, hogy potenciálisan gyengébb biztonsági profilja van (a májfehérje -szintézisre gyakorolt ​​káros hatásaival és a VTE előfordulásával összefüggésben).

Úgy találták, hogy az EE aránytalan hatással van a májfehérjék szintézisére és a VTE kockázatára, függetlenül attól, hogy a beadás módja orális, transzdermális vagy hüvelyi, ami azt jelzi, hogy a parenterális adagolás szájon át történő alkalmazása nem eredményezi az EE arányos májműködését a nem hepatikus hatásokhoz képest. Azonban az EE potenciája a májfehérje -szintézisben mindenesetre csökken parenterális adagolás esetén. A 10 µg/nap hüvelyi EE -dózis 50 µg orális EE -vel egyenértékűnek bizonyult a májfehérje -szintézisre gyakorolt ​​hatások, például a máj SHBG -termelésének stimulálása szempontjából. Mint ilyen, a parenterális EE-nek, amely megkerüli az orális EE-vel történő májban való első áthaladást, súlya szerint ötször kisebb hatása van a májfehérjeszintézisre, mint az orális EE-nek. Az EE -vel és az orális ösztradiollal ellentétben a transzdermális ösztradiol csekély vagy semmilyen hatást nem mutat a májfehérje -szintézisre tipikus menopauza dózisban.

Farmakokinetika

Abszorpció

Az éhgyomorra vagy magas zsírtartalmú étkezésre vonatkozó EE-szint éhgyomorra , 20 mg EE-t és 2 mg noretiszteron-acetátot tartalmazó orális adagot tartalmazó tabletták bevétele után nőknél.

Az EE orális biohasznosulása átlagosan 45%, széles tartományban 20% és 74% között (bár leggyakrabban 38 és 48% között), ami a személyek közötti nagy variabilitásnak köszönhető . Bár viszonylag alacsony, az EE orális biohasznosulása lényegesen magasabb, mint a mikronizált ösztradiolé (5%). Egyszeri 20 μg EE -dózist és 2 mg noretiszteron -acetátot kombinálva a posztmenopauzás nőknél az EE -koncentrációk átlagosan 1,5 órán belül elérik az 50 pg/ml -t. Az első dózist követően az EE átlagos szintje általában tovább nő körülbelül 50% -kal, amíg el nem éri az egyensúlyi állapotú koncentrációt ; az egyensúlyi állapot a napi adagolás után egy hét múlva érhető el. Összehasonlításképpen: a 2 mg mikronizált ösztradiollal vagy ösztradiol -valeráttal kapott átlagos ösztradiol -csúcsszintek 40 pg/ml az első adag után, és 80 pg/ml három hét beadás után. Ezek a maximális ösztradiolkoncentrációk ugyanabban a tartományban vannak, mint az EE koncentrációi, amelyeket az EE szájonként 100-szor alacsonyabb orális dózisa termel, ami összhangban van az EE ösztradiolhoz képest körülbelül 100-szor megnövekedett orális hatékonyságával. . Az EE szájon át történő biohasznosulásának nagy egyének közötti variabilitásával összhangban az EE szintjei nagymértékben eltérnek egymástól. Az 50 μg/nap EE -dózis a keringő EE -szintek széles tartományát, körülbelül 100-2000 pg/ml -t ér el. Az EE-t zsíros étkezéssel kombinálva szignifikánsan csökkentették csúcskoncentrációját.

Az EE szintje egyetlen 50 μg -os intravénás injekció beadása után többszörösen magasabb, mint az EE 50 mg szájon át történő beadása után. A szintek különbsége mellett az elimináció menete hasonló a két útvonalon.

Az EE farmakokinetikájában nemi specifikus különbségek lehetnek, így az EE nagyobb orális hatást fejthet ki a nőknél, mint a férfiaknál. Egy tanulmány megállapította, hogy a kombináció 60 ng / nap EE és 0,25 mg / nap levonorgesztrelt a nők és a férfiak eredményezett csúcsszintjei EE 495 pg / ml és 251 pg / ml, alatti terület a-görbe szintje EE a 6,216 pg/ml/óra és 2,850 pg/ml/óra, az eliminációs felezési idő pedig 16,5 óra, illetve 10,2 óra. Felmerült, hogy ez a jelenség a hímek „védelmi mechanizmusát” jelentheti a környezeti ösztrogén -expozíció ellen .

terjesztés

Az EE plazmafehérje -kötése 97–98%, és szinte kizárólag az albuminhoz kötődik . Ellentétben az ösztradiollal, amely nagy affinitással kötődik az SHBG -hez, az EE nagyon alacsony affinitással rendelkezik e fehérje iránt, körülbelül 2% -a az ösztradiolé, és ezért nem kötődik hozzá.

Anyagcsere

A bélben és a májban tapasztalható magas first-pass metabolizmus miatt az EE szájon át adott adagjának csak 1% -a jelenik meg a keringésben EE-ként. Során first-pass metabolizmust, EE extenzíven konjugált keresztül glükuronidációt és szulfatálás a hormonálisán inert etinilösztradiol glukuronidok és etinil-ösztradiol-szulfát (EE-szulfát), és a szintje az EE-szulfát forgalomban között 6- és 22-szor magasabb, mint a EE. Összehasonlításképpen: 2 mg mikronizált ösztradiol orális adagolásakor az ösztron és az ösztron-szulfát szintje 4-6-szoros, illetve 200-szor magasabb, mint az ösztradiolé. Az ösztradiollal ellentétben az EE a C17α-etinil-csoport szterikus gátlása miatt nem metabolizálódik vagy inaktiválódik a 17β-HSD által, és ez az elsődleges tényező, amely felelős az orális EE-nek az orális ösztradiollal szembeni drámaian megnövekedett hatékonyságáért.

Eltekintve-szulfát konjugáció, EE főleg metabolizálódik a hidroxilezés be katechol ösztrogének . Ez elsősorban a 2-hidroxilezés 2-hidroxi-EE -vé alakul, amelyet elsősorban a CYP3A4 katalizál . Az EE hidroxilezéséről a C4, C6α és C16β pozíciókban 4-, 6α- és 16β-hidroxi-EE-ként is beszámoltak, de úgy tűnik, hogy csak kis mértékben járul hozzá az anyagcseréhez. A 2- és 4-metoxi-EE-ket a 2- és 4-hidroxi-EE katekol-O-metiltranszferáz által történő átalakítással is létrehozzuk . Az ösztradiol esettől eltérően a 16α-hidroxiláció nem fordul elő EE-vel, mivel a C17α-nál lévő etinilcsoport sztérikusan gátolja. Az EE etinilezése nagyrészt visszafordíthatatlan, így az EE nem metabolizálódik ösztradiollá, ellentétben az ösztradiol -észterekkel . Egy áttekintés azt találta, hogy az EE szakirodalomban jelentett eliminációs felezési ideje 13,1-27,0 óra. Egy másik felülvizsgálat szerint az EE eliminációs felezési ideje 10-20 óra. Más források szerint azonban az EE eliminációs felezési ideje akár 7 óra, de akár 36 óra is lehet.

Az ösztradiol esettől eltérően, ahol a szintje gyorsan emelkedik, és amely több órán keresztül magas szinten marad egy platószerű görbében, az EE szintje a csúcs után gyorsan csökken. Ennek az az oka, hogy az ösztron és az ösztron -szulfát visszafordíthatóan ösztradiollá alakítható vissza, és hormonálisan inert tárolóként szolgál az ösztradiol számára, míg az EE EE -szulfát -tárolója sokkal kisebb ehhez képest. Mindenesetre az EE -szulfát képződése miatt az enterohepatikus recirkuláció az ösztradiolhoz hasonlóan részt vesz az EE farmakokinetikájában , bár kisebb mértékben. Az enterohepatikus recirkuláció hozzájárulása a keringő EE teljes szintjéhez 12-20% vagy kevesebb, és nem következetesen figyelhető meg. Orális EE esetén gyakran megfigyelhető másodlagos csúcs az EE -szintekben 10-14 órával a beadás után.

EE, következő oxidatív kialakulása egy nagyon reaktív metabolitja , irreverzibilisen gátolja a citokróm P450 enzimek részt vevő metabolizmusát, és ez is szerepet játszhat a megnövekedett hatás EE képest ösztradiolra. Valójában az EE -nek kifejezett hatása van a máj anyagcseréjére, és többek között ez az egyik oka annak, hogy előnyben részesíthetők a természetes ösztrogének, például az ösztradiol. Az EE-tartalmú COC-vel kétszeres felhalmozódást figyeltek meg 1 éves terápia után.

Kiküszöbölés

Az EE 62% -ban ürül a széklettel és 38% -a a vizelettel .

Kémia

EE, más néven 17α-etinil-vagy mint 17α-ethynylestra-1,3,5 (10) -trién-3,17β-diol, egy szintetikus ösztrán szteroid és egy származékát a ösztradiol egy etinil szubsztitúció a C17α pozícióban. Az ösztradiol 17α-etinilezése EE előállítására analóg a tesztoszteron 17α-helyettesítésével, és olyan tesztoszteronszármazékokat állít elő, mint a 17α-etinilezett progesztinek, például az etiszteron (17α-etiniltesztoszteron) és a noretiszteron (17α-etinil-19-nortestoszteron), valamint a 17α -alkilezett androgének / anabolikus szteroidok, például metiltesztoszteron (17α-metiltesztoszteron).

Analógok

Az EE számos származéka létezik. Ide tartozik a mestranol (EE 3-metil-éter), a kinestrol (EE 3-ciklopentil-éter), az etinil-ösztradiol-szulfonát (EE 3-izopropil- szulfonát ) és a moxestrol (11β-metoxi-EE). Az előbbi három az EE prodrugja , míg az utóbbi nem. Létezik néhány EE analóg más helyettesítésekkel a C17α pozícióban. Ilyenek például az ösztradiol-származékok, a metil- ösztradiol (17α-metil- ösztradiol ) és az etil - ösztradiol (17α-etil- ösztradiol ), valamint az ösztriol- származékok, az etinil- ösztriol (17α- etinilestriol ) és a nilesztriol (17α- etinilestriol -3-ciklopentil-éter). A jelentős, bár gyenge ösztrogén aktivitással rendelkező EE androsztán analógjai közé tartozik az etinilendrostenediol (17α-etinil-5-androsztenediol), a 17a-etinil-3β-androsztándiol , 17α-etinil-3α-androsztándiol és a metandriol (17α-metil-5-androszt).

Történelem

Az EE volt az első szájon át aktív szintetikus ösztrogén, amelyet 1938 -ban Hans Herloff Inhoffen és Walter Hohlweg, a berlini Schering AG ismertettek . Az FDA jóváhagyta az USA -ban 1943. június 25 -én, és a Schering forgalmazta Estinyl márkanéven . Az FDA 2004. június 4 -én visszavonta az Estinyl jóváhagyását a Schering kérésére , amely leállította forgalmazását.

Az EE -t soha nem vezették be intramuszkuláris injekcióként .

Az EE -t először 1964 -ben alkalmazták a COC -kban , a mestranol alternatívájaként , majd röviddel ezután a mestranolt helyettesítették a COC -kban.

A korai COC -k 40-100 μg/nap EE -t és 50-150 μg/nap mestranolt tartalmaztak.

Társadalom és kultúra

Általános nevek

Az etinilösztradiol a angol generikus név a gyógyszer és INN , USAN , BAN , és JAN . Azt is írta a etinilösztradiollal , etinil , és etinilösztradiol (melyek mindegyike hasonló kiejtés), és az utóbbi korábban a BAN de végül megváltozott. Ezenkívül az EE nevében gyakran szerepel egy szóköz, amely etinil -ösztradiolként van írva (valamint annak változatai), és ez az USP neve. A generikus neve EE francia és DCF vannak etinilösztradiollal , a spanyol az etinilestradiol , az olasz és a DCIT vannak etinilestradiolo és latin jelentése ethinylestradiolum .

A név a kábítószer gyakran rövidítve EE vagy EE2 a orvosi szakirodalomban .

Márkanevek

Az EE -t önálló orális gyógyszerként forgalmazták többek között Esteed , Estinyl , Feminone , Lynoral , Menolyn , Novestrol , Palonyl , Spanestrin és Ylestrol márkanevek alatt , bár ezeknek a készítményeknek a többsége vagy mindegyike megszűnt. Világszerte nagyon sok márkanév alatt forgalmazzák progesztinekkel kombinálva, orális fogamzásgátlóként. Ezen túlmenően, EE forgalmazzák az USA kombinálva norelgesztromin márkanevek alatt Ortho Evra és Xulane mint egy fogamzásgátló tapasz , kombinálva etonogestrel márkanéven NuvaRinget mint fogamzásgátló hüvelygyűrű , és azokkal együtt a noretiszteron-acetát márkanéven neve FemHRT orális hormonpótló terápiában a menopauza tüneteinek kezelésére.

Elérhetőség

Az EE -t világszerte széles körben forgalmazzák. Kizárólag vagy szinte kizárólag progesztinekkel kombinálva kerül forgalomba.

Hivatkozások

További irodalom

• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (2012. december 6.). Ösztrogének és antiestrogének II: Az ösztrogének és az ösztrogének farmakológiája és klinikai alkalmazása . Springer Science & Business Media. 4, 10, 15, 165, 247–248, 276–291, 363–408, 424, 514, 540, 543, 581. o. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Kuhl H (2005). "Az ösztrogének és a progesztogének farmakológiája: a beadás különböző módjainak hatása" (PDF) . Klimatikus . 8 Suppl 1: 3–63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
• Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). "Etinil-ösztradiol és 17β-ösztradiol kombinált orális fogamzásgátlókban: farmakokinetika, farmakodinamika és kockázatértékelés". Fogamzásgátlás . 87. (6): 706–27. doi : 10.1016/j.kontracepció.2012.12.011 . PMID  23375353 .
• Mattison DR, Karyakina N, Goodman M, LaKind JS (2014. szeptember). "A kiválasztott exogén és endogén ösztrogének farmakokémiai és toxikokinetikája: az adatok áttekintése és a tudásbeli hiányosságok azonosítása". Crit. Rev. Toxicol . 44 (8): 696–724. doi : 10.3109/10408444.2014.930813 . PMID  25099693 . S2CID  11212469 .