Tromboxán receptor - Thromboxane receptor
A tromboxánreceptor ( TP ), más néven prosztanoid TP -receptor , olyan fehérje , amelyet emberben a TBXA2R gén kódol . A trombboxán -receptor a prosztanoid -receptorok öt osztálya közé tartozik, és ez volt az első klónozott eikozanoid -receptor . A TP -receptor az előnyös endogén ligandum, a tromboxán A 2 -ből származik .
Gén
A tromboxánreceptor szintézisének irányításáért felelős gén , a TBXA2R , a 19. kromoszómán, a p13.3 pozícióban található, 15 kilobázisra terjed ki és 5 exont tartalmaz . A TBXA2R kódolja a hét transzmembrán receptor G-proteinnel kapcsolt szupercsaládjának egyik tagját .
Heterogenitás
A molekuláris biológiai eredmények végleges bizonyítékot szolgáltattak két humán TP receptor altípusra. A placentából eredetileg klónozott TP -t (343 aminosav hosszúságú) α -izoformának , az illesztési változatot pedig (407 aminosavból álló) endotéliumból klónozzák , β -izoformának nevezik. Az első 328 aminosav mindkét izoformánál azonos, de a β-izoform kiterjesztett C-terminális citoplazmatikus doménnel rendelkezik. Mindkét izoforma részben stimulálja a sejteket a G -fehérjék G q családjának aktiválásával . Legalább bizonyos sejttípusokban azonban a TPα a G -fehérjék Gs családjának aktiválásával is stimulálja a sejteket, míg a TPβ a G -fehérjék Gi osztályának aktiválásával is stimulálja a sejteket. Ez az adenilát -cikláz aktivitásának stimulálásához vagy gátlásához vezet, és ezáltal nagyon eltérő sejtválaszokat. C-terminális farokszekvenciájuk különbségei szintén jelentős különbségeket tesznek lehetővé a két receptor internalizációjában és ezáltal a deszenzibilizációban (azaz a G-fehérje elvesztésében, és ezáltal a sejtstimuláló képesség elvesztésében) az agonista általi aktiválás után; A TP β, de nem a TP α, agonista indukálta internalizáción megy keresztül.
Az α és β izoformák expressziója nem egyenlő a különböző sejttípusokon belül vagy között. Például a vérlemezkék nagy koncentrációban expresszálják az α -izoformát (és maradék RNS -t tartalmaznak a β -izoformához), míg a β -izoform expresszióját ezekben a sejtekben nem dokumentálták. A β izoformát humán endotéliumban fejezzük ki . Továbbá minden TP izoforma fizikailag kombinálható a következőkkel: a) egy másik izoformájával, hogy olyan TPα-TPα vagy TPβ-TPβ homodimereket hozzon létre, amelyek elősegítik a monomer társaiknál erősebb sejtjelzést; b) ellentétes izoformajuk, hogy olyan TPα-TPβ heterodimereket hozzanak létre, amelyek több sejtjelátviteli utat aktiválnak, mint az izoforma vagy a homodimer; és c) a prosztaciklin receptorral (azaz IP receptorral) TP-IP heterodimereket képezve, amelyek a TPα-IP heterodimerekhez képest különösen intenzív adenil-cikláz aktivációt váltanak ki . Ez utóbbi az adenil -ciklázra gyakorolt hatás a TPα sejt -stimuláló hatásának és ezáltal potenciálisan káros hatásainak elnyomására szolgálhat.
Az egerek és patkányok csak a TPα izoformát expresszálják. Mivel ezeket a rágcsálókat állatmodellként használják a gének és termékeik funkcióinak meghatározására, két TP -izoformájuk hiánya korlátozottan ismeri az egyes TP -receptor -izoformok egyedi és különböző funkcióit.
Szöveteloszlás
Történelmileg a TP receptorok részvétele a vérlemezkék működésében kapta a legnagyobb figyelmet. Azonban ma már világos, hogy a TP receptorok széles eloszlást mutatnak a különböző sejttípusokban és a különböző szervrendszerek között. Például a TP -receptorok többek között kardiovaszkuláris, reproduktív, immun-, tüdő- és neurológiai szövetekben lokalizálódtak.
| Szerv/szövet | Sejtek/sejtvonalak | |
|---|---|---|
| TP receptor elosztás | Tüdő, lép, méh, méhlepény, aorta, szív, bél, máj, szem, csecsemőmirigy, vese, gerincvelő, agy | Trombociták, vér monociták, glomeruláris mesangialis sejtek, oligodendrociták, szívizomsejtek, afferens szimpatikus idegvégződések a szívben, hámsejtek, hela -sejtek, simaizomsejtek, endoteliális sejtek, trofoblasztok, Schwann -sejtek, asztrociták, megakariociták, Kupfferocyták (HEL), K562 (humán krónikus mielogén leukémia) sejtek, Hepatoblastoma HepG2 sejtek, éretlen timociták, EL-4 (egér T sejtvonal), asztrocitoma sejtek |
TP receptor ligandumok
A ligandumok aktiválása
A standard prosztanoidok a következő relatív hatékonysággal rendelkeznek, mint receptor ligandumok a TP -hez való kötődésben és aktiválásában: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alfa = PGI2 . Mivel a TXA 2 rendkívül instabil, a TP-vel kapcsolatos receptorkötési és biológiai vizsgálatokat stabil TXA 2 analógokkal, például I-BOP és U46619 vizsgálatokkal végzik . Ennek a két analógnak a maximális kötési kapacitásának fele és sejt-stimuláló ereje ~ 1, illetve 10-20 nanomólos ; feltételezzük, hogy a TXA 2 és a PGH2 (amely szintén instabil) kötési és sejt-stimuláló hatású ezen a tartományon belül. A PGD2, PGE2, PGF2alfa és PGI2 kötő- és stimuláló hatásúak, amelyek> 1000-szer gyengébbek, mint az I-BOP, és ezért feltételezhető, hogy nem képesek érzékelhetően stimulálni a TP-t in vivo. A 20-hidroxi -eicosatetraénsav (20-HETE) teljes agonista, és bizonyos izoprosztánok , pl. 8-izo-PGF2 alfa és 8-izo-PGE2, a TP-receptor részleges agonistái . Állatmodellekben és emberi szövetekben a TP -n keresztül elősegítik a vérlemezke -válaszokat és serkentik az erek összehúzódását. A TXA 2 szintetikus analógjai, amelyek aktiválják a TP-t, de viszonylag ellenállnak a spontán és metabolikus lebomlásnak, többek között az SQ 26655, az AGN192093 és az EP 171, amelyek mindegyike rendelkezik kötő- és aktiváló erővel a TP-hez hasonlóan az I-BOP-hoz.
Ligandumok gátlása
Számos szintetikus vegyület kötődik, de nem aktiválja a TP -t, és ezáltal gátolja annak aktiválását a ligandumok aktiválásával. Ezek közé a receptor antagonisták közé tartozik az I-SAP, SQ-29548, S-145, domitroban és vapiprost, amelyek mindegyike affinitással rendelkezik a TP kötéséhez, mint az I-BOP. További figyelemre méltó TP receptor antagonisták a Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405 , EP-045, BMS-180,291 és S-145. Ezen TP -receptor -antagonisták közül sokat az asztma , a trombózis és a magas vérnyomás potenciális terápiás hatóanyagaként értékeltek . Ezek az értékelések azt mutatják, hogy a TP receptor antagonisták hatékonyabbak lehetnek, mint azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven gátolják a TXA 2 tromboxán szintáz inhibitorok termelését . Ez a látszólag paradox eredmény azt tükrözheti, hogy a PGH2, amelynek termelését nem gátolják az inhibitorok, képes helyettesíteni a TXA 2 -t a TP aktiválásában. Új TP -receptor -antagonistákat fedeztek fel, amelyek a ciklooxigenázok gátlásával is csökkentik a TXA 2 -termelést, és fejlesztés alatt állnak, hogy állatkísérleteket végezzenek.
A sejt stimuláció mechanizmusa
A TP a prostenoid receptorok összehúzódó típusának minősül, mivel képes összehúzni a különböző típusú simaizmokat tartalmazó szöveteket, például a tüdőt, a beleket és a méhet. A TP összehúzza a simaizmokat és különböző válaszokat stimulál más sejt-sejtek széles körében azáltal, hogy a receptor által szabályozott sejtjelző molekulák G-fehérje osztályának egy vagy több családjához kapcsolódik és mozgósítja őket . Amikor a TP kötődik a TXA 2 -hez, a PGH 2 -hez vagy más agonistáihoz, a következők tagjait mozgósítja:
- a) Gq alfa alegységcsalád (azaz G11, G15 és G16 típusú Gq fehérjék), amelyek aktiválják a foszfolipáz C -t , az IP3 -at , a sejt Ca 2+ mobilizációját, a protein -kinázt Cs , a kalmodulin által modulált miozin könnyűlánc -kinázt , a mitogén -aktivált protein -kinázokat , és kalcineurin ;
- b) G12/G13 család, amely aktiválja a Rho GTPázokat, amelyek szabályozzák a sejtvándorlást és az intracelluláris organellák mozgását;
- c) Gs alfa alegységcsalád, amely az adenil-ciklázt stimulálja a cAMP sejten belüli szintjének emelésére, és ezáltal aktiválja a cAMP által szabályozott protein-kinázokat A, és ezáltal a protein-kináz-A-függő sejtjelző utakat (lásd PKA )
- d) atipikus G-fehérje-komplex Gh/transzglutamináz-2- kalretikulin, amely aktiválja a foszfolipáz C-t , az IP3-at , a sejt Ca 2+ mobilizációját, a protein-kinázt C és a mitogén-aktivált protein-kinázt, de gátolja az adenil-ciklázt.
Ezen utak aktiválását követően a TP-receptorok sejt-stimuláló képessége gyorsan megfordul egy homológ deszenzibilizációnak nevezett eljárással , azaz a TP már nem képes mozgósítani G-fehérje-célpontjait vagy tovább stimulálni a sejtműködést. Ezt követően a TP β, de nem α izoformája receptor internalizáción megy keresztül . Ezeket a receptor lefelé szabályozó eseményeket a G-fehérjéhez kapcsolt receptor-kinázok váltják ki, amelyek a TP-receptor aktiválása során mobilizálódnak. A TP-receptor-független szerek, amelyek stimulálják a sejteket a protein kinázok C vagy protein kinázok A aktiválására , szintén csökkenthetik a TP szabályozását egy heterológ deszenzibilizációnak nevezett folyamatban . Például a prosztaciklin I2 (PGI2) által indukált prosztaciklinreceptor (IP) aktiválása és a prosztaglandin D2 által indukált prosztaglandin DP1 receptor aktiválása a TP -receptor deszenzibilizációját okozza az A -protein -kinázok aktiválásával, míg a prosztaglandin -F2alfa -indukálta prosztaglandin -F -receptor és a prosztaglandin E2 által indukált prosztaglandin EP1 receptorának aktiválása deszenzibilizálja a TP -t a protein kinázok C aktiválásával. Ezek a deszenzibilizáló válaszok korlátozzák a receptor agonisták hatását, valamint a sejtgerjesztés teljes mértékét.
Amellett, hogy képes csökkenteni a TPα szabályozását, az IP-receptor aktiválja a sejtjelző útvonalakat, amelyek ellensúlyozzák a TP által aktiváltakat. Ezenkívül az IP-receptor fizikailag egyesülhet a TPα-receptorral, és IP-TPα-heterodimer-komplexet képezhet, amely a TXA 2-hez kötődve túlnyomórészt IP-csatolt sejtjeleket aktivál. A TP -receptorok aktiválására adott sok sejtválasz jellegét és mértékét ezáltal az IP -receptor módosítja, és ez a moduláció korlátozhatja a TP -receptor -aktiválás potenciálisan káros hatásait (lásd a Funkciók következő fejezetét).
Funkciók
A géntechnológiával módosított állatokon végzett vizsgálatok, amelyekben hiányzik a TP -receptor, és megvizsgálják e receptor agonistáinak és antagonistáinak hatását állatokban és állati és emberi szövetekben, azt mutatják, hogy a TP -nek különböző funkciói vannak az állatokban, és ezek a funkciók is előfordulnak, vagy további paradigmaként szolgálnak tanulmány, embereken.
Trombociták
Az emberi és állati vérlemezkék, amelyeket különféle szerek, például trombin stimulálnak, TXA 2 -t termelnek . Ennek a termelésnek a gátlása nagymértékben csökkenti a vérlemezkék végső adhéziós aggregációját és a degranulációt (azaz a granulátum tartalmának kiválasztását) az eredeti ingerre adott válaszokat. Ezenkívül a TP -receptorok nélküli egerek vérlemezkei hasonlóan hibás adhéziós, aggregációs és degranulációs válaszokkal rendelkeznek, és ezek a TP -hiányos egerek nem tudnak stabil vérrögöket képezni, és ennek következtében vérzési hajlamot mutatnak. A TP, mint a vizsgálatok azt mutatják, egy pozitív visszacsatolási hurok része, amely elősegíti a vérlemezkék tapadását, aggregációját, degranulációját és a vérlemezkék által kiváltott véralvadási válaszokat in vitro és in vivo. A TP vérlemezke-irányított funkciói sok tekintetben ellentétesek az IP-receptor funkcióival . Ez azt is jelzi (lásd az előző részt), hogy a TXA 2 -TP és a PGI 2 -IP tengelyek közötti egyensúly hozzájárul a vérlemezkék működésének, a véralvadásnak és a vérzésnek a szabályozásához.
Szív-és érrendszer
Állatmodell vizsgálatok azt mutatják, hogy a TP receptor aktiválása összehúzza az érrendszer simaizomsejtjeit, és a szív szöveteire hatva növeli a pulzusszámot, kiváltja a szívritmuszavarokat és miokardiális iszkémiát okoz . Ezek a hatások - legalábbis részben - megalapozhatják a TP gén kiütésének védő hatásait egerekben. A TP (-/-) egerek: a) ellenállnak a TP agonista, U46619, vagy a prosztaglandin és tromboxán A 2 prekurzor, az arachidonsav infúziója által okozott kardiogén sokknak ; b) részben védett a magas vérnyomás okozta szívkárosodástól IP -receptorhiányos egerekben, amelyek magas sótartalmú étrendet táplálnak; c) megakadályozta az angiotenzin-II- indukálta és az N-nitroarginin-metil-észter által kiváltott magas vérnyomás kialakulását a kapcsolódó szívhipertrófiával együtt; d) ellenáll a külső nyaki artéria ballonkatéter okozta sérülése által okozott érkárosodásnak; e) kisebb valószínűséggel alakul ki súlyos májmikrocirkulációs zavar, amelyet a TNFα okoz , valamint vesekárosodás, amelyet TNFα vagy baktériumokból származó endotoxin okoz ; és f) a lassú a fejlődő vaszkuláris ateroszklerózis az ApoE gén knockout egerekben. Ezenkívül a TP receptor antagonisták csökkentik a szívinfarktus méretét a betegség különböző állatmodelljeiben, és blokkolják a kiterjedt szöveti ischaemia okozta szívműködési zavarokat a távoli ischaemiás előkezelés állatmodelljeiben . A TP tehát széles körű funkciókkal rendelkezik, amelyek általában károsak az állatok és valószínűleg az emberek szív- és érrendszerére. A TP funkciók azonban nem egyformán károsak a kardiovaszkuláris rendszerre: a TP-receptor kimerült egereknél a szívkárosodás, valamint a trypanosoma cruzi fertőzés miatti mortalitás növekedése figyelhető meg . Ennek a feltételezett védőhatásnak a mechanizmusai és az emberekre való alkalmazhatósága még nem ismert.
20-hidroxi -eicosatetraénsav (20-HETE), a citokróm P450 omega-hidroxilázok és bizonyos izoprosztánok által termelt arachidonsav terméke , és bizonyos izoprosztánok, amelyek az arachidonsav elleni nem enzimatikus szabad gyökök támadása révén keletkeznek, a TP közvetlen aktiválásával összehúzzák a rágcsáló és az emberi artériás készítményeket. Bár a tromboxán A2-nél lényegesen kevésbé hatékony a receptor aktiválásában, a patkányokon és az emberi agyi artériákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy ezeken az artériákon keresztül fokozott véráramlás 20-HETE termelését indítja el, ami viszont megköti a TP-receptorokat, hogy összehúzza ezeket az ereket, és ezáltal csökkentse a vérfúvásukat. . Az utóbbi minőségben eljárva a 20-HETE TXA 2 analógként működik, amely szabályozza az agy és esetleg más szervek véráramlását. Az izoprosztánok akut vagy krónikus oxidatív stressznek kitett szövetekben képződnek , például a gyulladásos helyeken és a cukorbetegek artériáiban. Az iszkémiás vagy más módon sérült erekben nagy mennyiségű izoprosztán képződik, és a TP -n keresztül hatva stimulálhatja az artériás gyulladást és a simaizom -proliferációt; ez az izoprosztán-TP tengely javasolt az ateroszklerózis és ezáltal az emberek szívrohamának és agyvérzésének kialakulásához.
Tüdő allergiás reaktivitás
A TP -receptor aktiválása összehúzza az állati modellekből, valamint az emberekből nyert hörgő simaizom -készítményeket, és az állati modellekben a légutakat. Az asztma egérmodelljében (azaz az ovalabuminnal szembeni túlérzékenységben) egy TP-receptor-antagonista csökkentette a tüdőbe beszivárgó eozinofilek számát a bronchoalveolaris mosófolyadékban és a poratka által kiváltott asztmában levő egérmodellben, a TBXA2R törlése megakadályozta az a légutak összehúzódásának és a pulmonális eozinofília válaszának kialakulása az allergénre. Egy másik TP -receptor agonista szintén csökkentette a légúti hörgők allergiás reakcióját, valamint az asztmás önkéntesek tüneteit. Úgy tűnik, hogy a TP-receptor játszik és alapvető szerepet játszik a leukotrién C4 (LTC4) asztmaellenes hatásaiban: az ovalbumin-szenzitizált egerekben a leukotrién C4 növelte az eozinofilek számát a bronchoalveoláris mosófolyadékban, és ezzel egyidejűleg csökkentette az eozinofilek százalékos arányát a vérben. válaszok nem fordultak elő TBXA2R -hiányos egerekben. Az LTC4 egy TP receptorfüggő mechanizmus révén stimulálta a gyulladást elősegítő intracelluláris adhéziós molekulák, az ICAM-1 és a VCAM-1 tüdő expresszióját is . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a TP legalább részben hozzájárul az asztmához állatmodellekben az LTC4 akcióinak közvetítésével. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a TP -receptor antagonisták hasznosak lehetnek -e asztma és más légúti szűkület szindrómák, például krónikus obstruktív tüdőbetegségek kezelésére .
Méh
Az FP -receptorán keresztül ható PGF2α mellett a TP -n keresztül ható TXA 2 összehúzza a méh simaizom -készítményeit rágcsálóktól és emberektől. Mivel az emberi méh elveszti érzékenységét a PGP2α -val szemben, de nem a TXA 2 -vel szemben a vaginális szülés korai szakaszában , a TP agonisták hasznosak lehetnek a koraszülött kudarcok kezelésére.
Immunrendszer
A TP-receptorok aktiválása serkenti a vaszkuláris endothelsejtek gyulladásos proreakcióit, például a sejtfelszíni adhéziós fehérjék (azaz ICAM-1 , VCAM-1 és E-szelektin ) fokozott expresszióját ; stimulálja a CD4+ és CD8+ limfociták apoptózisát (azaz sejthalálát) ; okozza a kemokinézis (azaz sejtek mozgását) natív T-sejtek ; és rontja a dendritikus sejtek T-sejtekhez való tapadását, ezáltal gátolja a T-sejtek dendritikus sejtfüggő proliferációját. A TP -hiányos egerek fokozott érintkezési túlérzékenységi reakciót mutatnak a DNFB -timocitákkal szemben ezeknek a hiányos egereknek a csecsemőmirigyében , amelyek ellenállnak a lipopoliszacharid -indukált apoptózisnak. A TP-receptor kimerült egerek is fokozatosan fejlődnek az életkor kiterjedt limfadenopátiájával, és ezzel összefüggésben az idegen antigénekkel szembeni fokozott immunválaszban. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a TXA2-TP jelátvitel a DC-T-sejt kölcsönhatások negatív szabályozójaként működik, és ezáltal valószínűleg a szerzett immunitás megszerzésével egerekben. További tanulmányokra van szükség ahhoz, hogy ezeket az egér vizsgálatokat emberekre fordítsák.
Rák
Leírták a ciklooxigenázok fokozott expresszióját és azok lehetséges részvételét a különböző emberi rákok progressziójában. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy ezeknek a ciklooxigenázoknak a TXA 2 downstream metabolitja és TP -receptora hozzájárul a progresszió közvetítéséhez. A TP aktiváció stimulálja a tumorsejtek proliferációját, migrációját, neovaszkularizációját , invazivitását és áttétét állatmodellekben, állati és emberi sejtmodellekben és/vagy humán szövetmintákban a prosztata-, emlő-, tüdő-, vastagbél-, agy- és hólyagrákokban. Ezek az eredmények, bár szuggesztívek, transzlációs vizsgálatokra szorulnak, hogy meghatározzák relevanciájukat az idézett emberi rákokra.
Klinikai jelentőség
Enyhe vagy mérsékelt vérzési hajlamú emberek elszigetelt eseteiben mutációkat észleltek a TP -ben, amelyek a receptorok hibáival járnak a TXA 2 analógok megkötésében, a sejtjel útvonalak aktiválásában és/vagy a vérlemezkék funkcionális válaszában nemcsak a TP agonistákra, hanem olyan szerekhez, amelyek TP-független mechanizmusokkal stimulálják a vérlemezkéket (lásd alább a Genomika részt).
A TP -t célzó, használt gyógyszerek
A TP receptor antagonista Seratrodast Japánban és Kínában forgalmazzák asztma kezelésére. A pikotamid , a TP és a TXA 2 szintézis kettős inhibitora, Olaszországban engedélyezett klinikai artériás trombózis és perifériás artériás betegség kezelésére. Ezeket a gyógyszereket más országokban még nem engedélyezték.
Klinikai vizsgálatok
Míg állatmodellekben kimutatták a TP receptor jelátvitel funkcionális szerepét a különböző homeosztatikus és kóros folyamatokban, emberekben ezeket a szerepeket elsősorban a vérlemezkék működésére, a véralvadásra és a vérzéscsillapításra vonatkozóan mutatták ki . A TP -t is javasolták az emberi részvételre: vérnyomás és szervi véráramlás szabályozás; esszenciális és terhesség okozta magas vérnyomás; sarlósejtes vérszegénység okozta érrendszeri szövődmények; egyéb szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a szívrohamot , a stroke -ot és a perifériás artériás betegségeket ; méhösszehúzódás a szülés során; valamint a veleszületett és adaptív immunválaszok modulálása, beleértve azokat, amelyek hozzájárulnak a bél, a tüdő és a vese különböző allergiás és gyulladásos betegségeihez. Azonban számos állatmodell és szöveti tanulmány, amelyek alátámasztják ezeket a javasolt funkciókat, még nem bizonyított, hogy közvetlenül alkalmazhatók az emberi betegségekre. A bizonyítékokat alátámasztó tanulmányok elsősorban azon alapulnak, hogy a TP -receptor antagonisták klinikailag hasznosak -e. Ezek a tanulmányok azonban olyan problémákkal szembesülnek, amelyek a TP-t közvetve célzó gyógyszerek (pl. Nem szteroid gyulladáscsökkentők, amelyek gátolják a TXA 2 termelést), vagy amelyek megkerülik a TP-t (pl. P2Y12 antagonisták, amelyek gátolják a vérlemezkék aktiválását, valamint kortikoszteroidok és ciszteinil-leukotrién-receptor 1 antagonisták, amelyek elnyomják az allergiás és/ vagy vagy gyulladásos reakciók) hatékony kezelés számos feltételezett TP-függő betegség esetén. Ezek a gyógyszerek valószínűleg olcsóbbak, és súlyosabb mellékhatásaik lehetnek, mint a TP-célzó gyógyszerek. Ezek a megfontolások segíthetnek megmagyarázni, hogy miért viszonylag kevés tanulmány vizsgálta a TP-célzó gyógyszerek klinikai hasznosságát. A következő fordítási vizsgálatokat végezték vagy folyamatban vannak a TP antagonistákkal kapcsolatban:
- Egy nem randomizált, kontrollálatlan vizsgálatban az AA-2414 TP-receptor antagonista 4 hetes kezelés jelentősen csökkentette az asztmás betegek hörgőreaktivitását. Az asztmás betegek kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatában azt találták, hogy a TP-receptor-antagonista Seratrodast jelentősen csökkentette a légutak áramlását (azaz FEV1), a FEV1 napi eltérését, a légutak reakcióját a kontraktív stimulációra, a légúti gyulladást és a pro-allergiás mediátorok légúti tartalmát (azaz RANTES , CCL3 , CCL7 és eotaxin ).
- Egy 3. fázisú vizsgálatban a TP -antagonistát, Terutroban -t tesztelték aszpirinnel szemben, hogy megelőzze a visszatérő, valamint az új iszkémiás eseményeket a közelmúltbeli stroke -ban vagy átmeneti ischaemiás rohamokban szenvedő betegeknél . A vizsgálat nem érte el elsődleges végpontjait az aszpirinnel kezelt kontrollokhoz képest, és leállították; a gyógyszert szedő betegeknél jelentősen megnőtt a kisebb vérzési epizódok száma.
- Egy tanulmány, amely összehasonlította a TP -antagonista ridogrel biztonságosságát és hatékonyságát az aszpirinnel, mint kiegészítő terápia a szívroham újonnan kialakuló kezelésében, a vérrög oldó szerrel, a streptokinázzal, azt találta, hogy a ridogrel nem javította jelentősen a vérrög feloldódását, de összefüggésbe hozták az ismétlődő szívroham gyakoriságával , visszatérő angina és új stroke -ok anélkül, hogy túlzott vérzést okozna ** szövődmények.
- TP antagonista ifetroban van fázisban 2 klinikai fejlesztés kezelésére veseelégtelenség.
A fenti TP-antagonisták mellett klinikai fejlesztés alatt állnak azok a gyógyszerek, amelyek kettős gátló hatással bírnak, mivel nemcsak a TP-t, hanem a TXA2 2 előállításáért felelős enzimet , a Thromboxane-A szintázt is blokkolják . Ezek a kettős inhibitor vizsgálatok a következők:
- A cukorbetegekben végzett hosszú távú vizsgálatban a kettős inhibitor pikotamidot összehasonlították az aszpirinnel az iszkémiás tünetek javítása érdekében, mivel a perifériás artériás betegségek nem találtak különbséget az elsődleges végpontokban, de azt is megállapították, hogy a pikotamid terápia jelentősen csökkentette a kardiovaszkuláris mortalitást egy 2 éves vizsgálat során.
- A kettős fázisú klinikai vizsgálatot a Terbogrel kettős gátlóval az érszűkület kezelésére abbahagyták a lábfájdalom kiváltása miatt.
- Az EV-077 kettős inhibitor a II. Klinikai fázisban van.
Genomika
Enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses diatezisben szenvedő betegek számos izolált és/vagy öröklött esetét találták összefüggésben a „TBXA2R” gén mutációival, amelyek rendellenességekhez vezetnek a TP -termék expressziójában, szubcelluláris elhelyezkedésében vagy funkciójában. Ezek az esetek a következők:
- A missense mutáció miatt a triptofán (Trp) cisztein (Cys) helyébe lép, mivel 29. aminosavaként (azaz Trp29Cys) olyan TP jön létre, amely kevésbé reagál a TP agonista stimulációjára, kevésbé képes aktiválni a Gq G fehérje célpontját, és rosszul expresszálódik a sejt felszínén. Ezen hibák némelyike vagy talán mindegyike azt tükrözi, hogy ennek a mutált TP-nek nem sikerült TP-TP dimereket kialakítani.
- Az Asn42Ser mutáció olyan TP -t eredményez, amely a sejt Golgi készülékében marad, és nem fejeződik ki a sejt felszínén.
- Az Asp304Asn mutáció olyan TP -t eredményez, amely kevésbé kötődik és reagál a TP -agonistához.
- Az Arg60Leu mutáció olyan TP -t eredményez, amely normálisan expresszálódik, és normálisan megköti a TP agonistát, de nem aktiválja a Gq G fehérje célpontját.
- A missense mutáció, amely a timint (T) guaninnal (G) helyettesíti 175 nukleotidként (c.175C> T) a TBXA2R génben, valamint a Cc87G> C és c.125A> G mutációk gyengén expresszált TP -ket eredményeznek.
- A c.190G> Egy mutáció olyan TP -t eredményez, amely rosszul kötődik a TP agonistához.
- A guanin (G) duplikációja a 167. nukleotidnál Frameshift mutációt (c.165dupG) okoz az 58. aminosavnál, ami gyengén expresszált TP mutánst eredményez.
A TBXA2R gén egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) variációit allergiás és szív- és érrendszeri betegségekhez társították; ezek tartalmazzák:
- A különböző populációs vizsgálati csoportokon végzett számos tanulmány meta-elemzése megerősítette a TBXA2R egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) 924C> T változatának összefüggését az asztma kialakulásának fokozott kockázatával. Az SNP 795T> C variáns gyakoriságát a TBXA2R -ben a dél -koreai és a japán tesztcsoportok külön tanulmányaiban találták, és a dél -koreai tesztcsoport vizsgálatában a TBXA2R gént megelőző -6484C> T SNP -variáns gyakoriságát emelkedett azoknál a betegeknél, akik súlyos asztmában szenvednek, amit aszpirin által kiváltott asztmának neveznek . Mind a 795T> C, mind a 924C> T SNP variánsok TP -receptort kódolnak, amely fokozott kötődést és reagálást mutat a TXA 2 analógokhoz. SNP variáns -4684T adása csökkentette a gén promoter aktivitást a TBXA2R gént és megnövekedett gyakoriságú fejlődő az aszpirin által kiváltott csalánkiütés egy koreai vizsgálati csoportként.
- Az rs768963 SNP -variáns a TBX2R -ben összefüggésben állt a nagy artériák érelmeszesedésének , a kisméretű artériák elzáródásának és a stroke gyakoriságának növelésével a kínai tesztcsoportok két külön vizsgálatában. Az utóbbi csoportok egyikében a C795T-T924C-G1686A-rs768963 TTGT haplotípusa szignifikánsan ritkábban fordult elő stroke-ban szenvedő betegeknél. Az rs13306046 SNP variáns csökkentette a TBXA2R gén expressziójának mikroRNS -indukálta elnyomását, és összefüggésben volt a vérnyomás csökkenésével egy skandináv kaukázusi tesztcsoportban.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Namba T, Narumiya S (1993). "[Thromboxane A2 receptor; szerkezete, funkciója és szöveti eloszlása]". Nippon Rinsho . 51. (1): 233–40. PMID 8433523 .
- Murugappan S, Shankar H, Kunapuli SP (2005). "Trombocita receptorok az adenin nukleotidokhoz és a tromboxán A2 -hez". Semin. Tromb. Hemost . 30. (4): 411–8. doi : 10.1055/s-2004-833476 . PMID 15354262 .
- Hirata M, Hayashi Y, Ushikubi F, et al. (1991). "CDNS klónozása és expressziója humán trombboxán A2 receptorhoz". Természet . 349 (6310): 617–20. Bibcode : 1991Natur.349..617H . doi : 10.1038/349617a0 . PMID 1825698 . S2CID 4368702 .
- Raychowdhury MK, Yukawa M, Collins LJ, et al. (1995). "Az alternatív splicing divergens citoplazmatikus farokot eredményez az emberi endothelialis thromboxane A2 receptorban" . J. Biol. Chem . 270 (12): 7011. doi : 10.1074/jbc.270.12.7011 . PMID 7896853 .
- Hirata T, Kakizuka A, Ushikubi F, et al. (1994). "A humán trombboxán A2 receptor Arg60 -Leu mutációja egy dominánsan öröklődő vérzési rendellenességben" . J. Clin. Invest . 94. (4): 1662-7. doi : 10.1172/JCI117510 . PMC 295328 . PMID 7929844 .
- D'Angelo DD, Davis MG, Ali S, Dorn GW (1994). "K562 (humán krónikus mielogén leukémia) sejtekből származó trombboxán A2 receptor klónozása és farmakológiai jellemzése". J. Pharmacol. Exp. Ther . 271. (2): 1034–41. PMID 7965765 .
- Raychowdhury MK, Yukawa M, Collins LJ, et al. (1994). "Az alternatív splicing divergens citoplazmatikus farokot eredményez az emberi endothelialis thromboxane A2 receptorban" . J. Biol. Chem . 269 (30): 19256–61. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 32161-0 . PMID 8034687 .
- Borg C, Lim CT, Yeomans DC, et al. (1994). "Patkány agy, nyúl aorta és humán trombocita tromboxán A2/prosztaglandin H2 receptorok tisztítása immunoaffinitási kromatográfiával, anti-peptid és anti-receptor antitesteket alkalmazva" . J. Biol. Chem . 269 (8): 6109–16. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 37576-2 . PMID 8119956 .
- Nüsing RM, Hirata M, Kakizuka A, et al. (1993). "A humán trombboxán A2 receptor gén jellemzése és kromoszóma -feltérképezése" . J. Biol. Chem . 268 (33): 25253–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 74595-5 . PMID 8227091 .
- Funk CD, Furci L, Moran N, Fitzgerald GA (1994). "A pontmutáció a humán tromboxán A2 receptor hetedik hidrofób doménjében lehetővé teszi az agonista és antagonista kötőhelyek megkülönböztetését". Mol. Pharmacol . 44 (5): 934–9. PMID 8246916 .
- Schwengel DA, Nouri N, Meyers DA, Levitt RC (1994). "A humán trombboxán A2 receptor (TBXA2R) kapcsolattérképezése a 19p13.3 kromoszómához átírt 3 'nem lefordított DNS -szekvencia -polimorfizmusok alkalmazásával". Genomika . 18 (2): 212–5. doi : 10.1006/geno.1993.1457 . PMID 8288221 .
- Offermanns S, Laugwitz KL, Spicher K, Schultz G (1994). "A G12 család G -fehérjéit a tromboxán A2 és a trombinreceptorok aktiválják az emberi vérlemezkékben" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91. (2): 504–8. Bibcode : 1994PNAS ... 91..504O . doi : 10.1073/pnas.91.2.504 . PMC 42977 . PMID 8290554 .
- Hirata T, Ushikubi F, Kakizuka A, et al. (1996). "Két tromboxán A2 receptor izoformát humán vérlemezkékben. Ellentétes kapcsolódás az adenilil -ciklázhoz, különböző érzékenységgel az Arg60 -ra Leu -mutációra" . J. Clin. Invest . 97 (4): 949–56. doi : 10.1172/JCI118518 . PMC 507140 . PMID 8613548 .
- Kinsella BT, O'Mahony DJ, Fitzgerald GA (1997). "A humán trombboxán A2 receptor alfa izoforma (TP alfa) funkcionálisan kapcsolódik a Gq és G11 fehérjékhez in vivo, és az izoprosztán 8-epi prosztaglandin F2 alfa aktiválja". J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (2): 957–64. PMID 9152406 .
- Becker KP, Garnovskaya M, Gettys T, Halushka PV (1999). "A tromboxán A2 receptor izoformák kapcsolása a Galpha13 -hoz: hatások a ligandumkötésre és a jelátvitelre" . Biochim. Biophys. Acta . 1450 (3): 288–96. doi : 10.1016/S0167-4889 (99) 00068-3 . PMID 10395940 .
- Barr CL, Wigg KG, Pakstis AJ, et al. (1999). "Genomvizsgálat a Gilles de la Tourette -szindrómához való kapcsolódás érdekében". Am. J. Med. Genet . 88. (4): 437–45. doi : 10.1002/(SICI) 1096-8628 (19990820) 88: 4 <437 :: AID-AJMG24> 3.0.CO; 2-E . PMID 10402514 .
- Zhou H, Yan F, Tai HH (2001). "A humán tromboxánreceptor-alfa foszforilezése és deszenzibilizálása G fehérjéhez kapcsolt receptor kinázok által". J. Pharmacol. Exp. Ther . 298 (3): 1243–51. PMID 11504827 .
- Vezza R, Mezzasoma AM, Venditti G, Gresele P (2002). "A prosztaglandin endoperoxidok és a tromboxán A2 ugyanazokat a receptor izoformákat aktiválják az emberi vérlemezkékben". Tromb. Haemost . 87. (1): 114–21. doi : 10.1055/s-0037-1612953 . PMID 11848439 .
- Turek JW, Halmos T, Sullivan NL, et al. (2002). "A humán trombboxán A2 receptor fehérje ligandumkötő helyének feltérképezése" . J. Biol. Chem . 277 (19): 16791-7. doi : 10.1074/jbc.M105872200 . PMID 11877412 .
Külső linkek
- "Prosztanoid receptorok: TP" . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Farmakológiai Szövetség.