Szelegilin - Selegiline
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés | / S ə l ɛ dʒ ɪ l i n / sə- LEJ -i-Leen |
| Kereskedelmi nevek | Eldepryl, Jumex, Zelapar, Emsam, mások |
| Más nevek | L -Deprenil; ( R )-(-)- N , a-dimetil- N -2-propinil-fenetil-amin; ( R )-(-)- N- metil- N -2-propinil-amfetamin; ( R )-(-)- N -2-propinil-metamfetamin |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a697046 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Szájon át , transzdermális ( tapasz ) |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | 10% (orális), 73% (tapasz) |
| Fehérje kötés | 94% |
| Anyagcsere | Bél és máj |
| Metabolitok | N -Desmethylselegiline, levoamphetamine , levomethamphetamine |
| Eliminációs felezési idő | 1,5-3,5 óra (orális), 18-25 óra (transzdermális) |
| Kiválasztás | Vizelet |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,109,269 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 13 H 17 N |
| Moláris tömeg | 187,281 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (ellenőrizze) | |
Szelegilinnek , más néven L deprenillel és értékesített a márka nevét Eldepryl és Emsam többek között egy gyógyszer, amely kezelésére használt a Parkinson-kór és major depressziós zavar . Úgy van kialakítva a kapszula vagy tabletta venni szájon a Parkinson-kór és a folt a bőrön a depresszió.
A szelegilin monoamin -oxidáz inhibitorként működik , és növeli a monoamin neurotranszmitterek szintjét az agyban . A Parkinson-kórra alkalmazott tipikus klinikai dózisokban a selegilin a monoamin-oxidáz B (MAO-B) szelektív és visszafordíthatatlan gátlója , ami növeli az agy dopaminszintjét . Nagyobb dózisokban (több mint 20 mg/nap) elveszíti specifitását a MAO-B-re, és gátolja a MAO-A-t is , ami növeli az agy szerotonin- és norepinefrinszintjét .
Orvosi felhasználás
Parkinson kór
Pirula formájában a selegilint a Parkinson -kór tüneteinek kezelésére használják . Leggyakrabban olyan gyógyszerek kiegészítéseként használják, mint a levodopa ( L -DOPA), bár monoterápiaként a címkén kívül használták. A szelegilin levodopához való hozzáadásának indoka az, hogy csökkentse a szükséges levodopa -adagot, és ezáltal csökkentse a levodopa -terápia motoros szövődményeit. A szelegilin késlelteti azt a pontot, amikor a levodopa -kezelés szükségessé válik, körülbelül 11 hónaptól körülbelül 18 hónapig a diagnózis után. Van néhány bizonyíték arra, hogy a selegilin neuroprotektív hatású és csökkenti a betegség progresszióját, bár ezt vitatják.
A szelegilint az Alzheimer-kór demenciájának palliatív kezelésére is használták a címkén kívül .
Depresszió
A szelegilint transzdermális tapaszon keresztül is szállítják, amelyet súlyos depressziós rendellenességek kezelésére használnak . A transzdermális szelelegilin beadása megkerüli a máj első lépési metabolizmusát. Ezzel elkerülhető a gasztrointesztinális és máj MAO-A aktivitás gátlása, ami az élelmiszer által hordozott tiramin vérének növekedéséhez és lehetséges káros hatásokhoz vezethet, míg az antidepresszáns hatás eléréséhez elegendő mennyiségű selegilin jut el az agyba.
Egy 2015 -ben közzétett mennyiségi áttekintés megállapította, hogy a kulcsfontosságú vizsgálatok összevont eredményeihez a kezeléshez szükséges szám (a hatás nagyságának jele , tehát alacsony szám jobb) a tapaszt csökkentő tapasznál 11, a remissziónál pedig 9. A károsodáshoz szükséges szám (az NNT fordítottja, a magas szám itt jobb) a szexuális mellékhatások 387 -től az alkalmazás helyén fellépő reakcióig 7 -ig terjedt. A segítség vagy kár valószínűségét (LHH) illetően az elemzés azt mutatta, hogy a selegiline tapasz 3,6 -szor nagyobb valószínűséggel vezet remisszióhoz, mint a mellékhatások miatti abbahagyáshoz; a remisszió LHH -ja az álmatlanság incidenciája 2,1 volt; az LHH a remisszióhoz képest az álmatlanság miatt történő leállításhoz 32,7 volt. A remisszió és az álmatlanság, valamint a szexuális diszfunkció LHH értéke nagyon alacsony volt.
Különleges populációk
A szelegilin minden emberi felhasználásra és minden formában a C terhességi kategória : vemhes laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok káros hatásokat mutattak a magzatra, de nincsenek megfelelő vizsgálatok embereken.
Mellékhatások
A levodopával együtt alkalmazott tabletta mellékhatásai a gyakoriság csökkenő sorrendjében: hányinger , hallucinációk , zavartság , depresszió , egyensúlyvesztés , álmatlanság , fokozott akaratlan mozgások, izgatottság , lassú vagy szabálytalan szívverés , téveszmék , magas vérnyomás , új vagy fokozott angina pectoris és ájulás . A legtöbb mellékhatás a magas dopamin jelzésnek köszönhető, és a levodopa adagjának csökkentésével enyhíthető.
A depressziós tapasz fő mellékhatásai közé tartoznak az alkalmazás helyén fellépő reakciók , álmatlanság , hasmenés és torokfájás . A selegiline tapasz fekete dobozban figyelmeztet az esetleges megnövekedett öngyilkossági kockázatra , különösen a fiatalok körében, akárcsak minden antidepresszáns 2007 óta.
Interakciók
Mind az orális, mind a tapaszformák erős figyelmeztetéseket tartalmaznak arra vonatkozóan, hogy a szelegilint nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek szerotonin -szindrómát okozhatnak , mint például az SSRI -k és a dextrometorfán köhögés elleni gyógyszer . A szelegilin és az opioid fájdalomcsillapító petidin kombinációja nem javasolt, mivel súlyos mellékhatásokhoz vezethet. Számos más szintetikus opioid, például tramadol és metadon , valamint különféle triptánok ellenjavalltak a szerotonin -szindróma miatt.
Az etinilösztradiolt és progesztint tartalmazó fogamzásgátló tabletták 10–20-szorosára növelik a szelegilin biohasznosulását . A magas szint a MAO-B szelektivitás elvesztéséhez vezethet, és a selegilin elkezdheti gátolni a MAO-A-t is. Ez növeli az érzékenységet a nem szelektív MAO -gátlók mellékhatásaira , például a tiramin által kiváltott hipertóniás krízisre és a szerotonin toxicitásra, ha szerotoninerg gyógyszerekkel kombinálják .
A gyógyszer mindkét formája figyelmeztetéseket tartalmaz az élelmiszer -korlátozásokra, hogy elkerüljék a MAO -gátlókkal összefüggő hipertóniás válságot . A javítási formát részben az élelmiszer -korlátozások leküzdésére hozták létre; a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy sikeres volt. Ezenkívül a 2006. áprilistól 2010. októberéig tartó, forgalomba hozatalt követő felügyelet során a gyógyszerkészítmények 29 141 expozíciójából csak 13 önjelentést tettek lehetséges hipertóniás eseményekről vagy magas vérnyomásról, és egyiket sem kísérték objektív klinikai adatok. A tapasz szállítási módjának legalacsonyabb dózisa, 6 mg/24 óra, nem igényel étrendi korlátozásokat. A tapasz és az orális készítmények nagyobb adagjai, akár a régebbi nem szelektív MAOI-kkal kombinálva, akár a reverzibilis MAO-A inhibitor moklobemiddel kombinálva, alacsony tiramin tartalmú étrendet igényelnek .
Gyógyszertan
Farmakodinamika
A szelegilin a MAO-B szelektív inhibitora , amely kovalens kötéssel visszafordíthatatlanul gátolja . A dopamin lebomlásának gátlásával fejti ki hatását, ezáltal növelve annak aktivitását. Lehetséges neuroprotektív tulajdonságai annak köszönhetők, hogy a közeli idegsejteket megvédik a MAO-B aktivitás által felszabaduló szabad oxigéngyököktől . Nagyobb dózisok esetén a selegilin elveszíti szelektivitását a MAO-B-vel szemben, és gátolja a MAO-A- t is.
A szelegilin szintén gátolja a CYP2A6 -ot, és ennek következtében fokozhatja a nikotin hatását . Úgy tűnik, hogy a szelegilin aktiválja a σ 1 receptorokat is , amelyek viszonylag nagy affinitással rendelkeznek ezekhez a receptorokhoz, körülbelül 400 nM.
Farmakokinetika
A szelegilin orális biohasznosulása körülbelül 10%, ami zsíros étellel együtt fogyasztva nő, mivel a molekula zsírban oldódik. A szelegilin és metabolitjai nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez (94%-os arányban). Átlépik a vér -agy gátat, és belépnek az agyba, ahol leginkább a thalamuson , a bazális ganglionokon , a középagyon és a cinguluson koncentrálódnak .
A szelegilin többnyire a belekben és a májban metabolizálódik ; és metabolitjai kiválasztódnak a vizelettel.
A szelegilin bukkális beadása ötször nagyobb biológiai hozzáférhetőséget, reprodukálhatóbb vérkoncentrációt eredményez, és kevesebb amfetamin-metabolitot termel, mint az orális tabletta.
Anyagcsere
Szelegilinnek metabolizálódik a citokróm P450 az L -desmethylselegiline és levomethamphetamine . A dezmetil-szelegilinnek van némi hatása a MAO-B ellen, de sokkal kevésbé, mint a szelegiliné. Úgy gondolják, hogy a CYP2C19 tovább metabolizálja . A levometamfetamin (a metamfetamin két enantiomerje közül a kevésbé hatékony) levoamfetaminná alakul (az amfetamin két enantiomerje közül a pszichológiai hatások tekintetében kevésbé hatékony).
Ezen metabolitok jelenléte miatt a szelegilint szedő emberek pozitív szűrést kaphatnak az "amfetamin" vagy a "metamfetamin" ellen a drogszűrő teszteken. Míg az amfetamin -metabolitok hozzájárulhatnak a selegilin azon képességéhez, hogy gátolják a dopamin és a norepinefrin neurotranszmitterek újrafelvételét , ortosztatikus hipotenzióhoz és hallucinációkhoz is társultak . Az amfetamin -metabolitokat hidroxilezik, és a II. Fázisban glükuroniltranszferázzal konjugálják .
Egy újabb Parkinson-ellenes MAO-B-gátló, a razagilin metabolizálódik 1 ( R ) -aminoindánná, amely nem rendelkezik amfetamin-szerű tulajdonságokkal.
Tapasz
A tapasz emberre történő felhordását követően a szelegilin -tartalom átlagosan 25-30% -a kerül szisztémásan 24 óra alatt. A transzdermális adagolás szignifikánsan magasabb expozíciót eredményez a szelegilinnel szemben, és alacsonyabb az összes metabolit expozíciója az orális adagoláshoz képest; ez annak köszönhető, hogy a pirula formája kiterjedt az első lépésben, és a tapasz formája alacsony. Az alkalmazás helye nem jelentős tényező a gyógyszer forgalmazásában. Emberben a selegilin nem halmozódik fel a bőrben, és ott sem metabolizálódik.
Kémia
A szelegilin a fenetilamin és az amfetamin kémiai családjába tartozik . L- deprenyl néven is ismert , valamint ( R )-(-)- N , a-dimetil- N- (2-propinil) -fenetil-amin vagy ( R )-(-)- N- metil- N -2 -propinil -amfetamin. A vegyület egy származéka a levomethamphetamine ( L -methamphetamine) egy propargil -csoport kapcsolódik a nitrogén atom . Ez a részlet a pargyline-től , a fenetilamin-csoport egy régebbi MAO-B-gátlójától származik. Szelegilin a balraforgató enantiomer a racém keverék deprenil .
A szelegilint (-)-metamfetamin alkilezésével szintetizálják propargil-bromid alkalmazásával .
Egy másik klinikailag használt MAOI az amfetamin osztályba tartozik a tranilcipromin .
Történelem
Miután felfedezték, hogy a tuberkulózis elleni gyógyszer, az iproniazid megemelte az emberek hangulatát, és az azt követő felfedezés, hogy a hatás valószínűleg a MAO gátlásának volt köszönhető , sok ember és vállalat megpróbálta felfedezni a MAO -gátlókat antidepresszánsként. A szelegilint Ecseri Zoltán fedezte fel a Chinoin ( 1993 óta a Sanofi része) magyar gyógyszergyártó cégnél, amelyet E-250-nek hívtak. A Chinoin 1962-ben szabadalmat kapott a gyógyszerre, és a vegyületet először 1965-ben publikálták a tudományos szakirodalomban angol nyelven. Az E-250 biológiájával és hatásaival állatokon és embereken foglalkozó munkát Knoll József vezette a Semmelweis Egyetemen. ami Budapesten is volt .
A deprenyl racém vegyület, két izomer keveréke, az úgynevezett enantiomerek . A további munka megállapította, hogy a levorotatív enantiomer hatékonyabb MAO -gátló, amelyet 1967 -ben publikáltak, és a későbbi munkát az egyetlen L -deprenyl enantiomerrel végezték .
Knoll 1971-ben kimutatta, hogy a selegilin szelektíven gátolja a monoamin-oxidáz (MAO-B) B-izoformáját, és azt javasolta, hogy valószínűtlen, hogy ez okozza a hírhedt "sajthatást" ( hipertóniás krízis, amely a tiramint tartalmazó élelmiszerek fogyasztásából származik ), amely nem szelektív MAO -gátlók. Néhány évvel később két bécsi Parkinson -kór kutató, Peter Riederer és Walther Birkmayer rájöttek, hogy a szelegilin hasznos lehet a Parkinson -kórban. Egyik kollégájuk, Prof. Moussa BH Youdim meglátogatta Knollot Budapesten, és elvitt tőle szelegilint Bécsbe. 1975 -ben Birkmayer csoportja közzétette az első tanulmányt a szelegilin hatásáról a Parkinson -kórban.
Az 1970-es években felmerült, hogy öregedésgátló szerként vagy afrodiziákumként hasznos lehet .
1987 -ben a New Jersey -i Somerset Pharmaceuticals, amely megszerezte az amerikai jogot a szelegilin kifejlesztésére, új gyógyszerkérelmet (NDA) nyújtott be az FDA -hoz, hogy a Parkinson -kór elleni gyógyszert az Egyesült Államokban forgalmazza. Míg az NDA felülvizsgálat alatt állt, a Somersetet két generikus gyógyszergyártó vállalat, a Mylan és a Bolan Pharmaceuticals közös vállalatban szerezte meg . A szelegilint 1989 -ben engedélyezte a Parkinson -kór kezelésére az FDA.
A kilencvenes években J. Alexander Bodkin , a Harvard Orvostudományi Egyetem leányvállalata, a McLean Kórházban együttműködést kezdett a Somersettel a szelegilin transzdermális tapaszon keresztül történő bejuttatásának fejlesztése érdekében, hogy elkerülje a MAO -gátlók jól ismert táplálkozási korlátozásait . A Somerset 2006 -ban megkapta az FDA jóváhagyását a javítás forgalmazásához.
Társadalom és kultúra
Az E for Ecstasy című könyvben (egy könyv, amely az utcai kábítószer -ecstasy felhasználását vizsgálja az Egyesült Királyságban) az író, aktivista és az eksztázis szószólója, Nicholas Saunders kiemelte azokat a vizsgálati eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy a gyógyszer bizonyos szállítmányai is tartalmaztak selegilint. Az „Eper” néven ismert extázisszállítmányok Saunders „ ketamin , efedrin és szelegilin potenciálisan veszélyes kombinációjának ” minősítették, ahogy az „Ülő kacsa” ecstasy tabletták szállítmánya is.
David Pearce hat héttel a szelegilin szedésének megkezdése után írta a The Hedonistic Imperative című filmet.
A Gregg Hurwitz regénye ki a sötét , szelegilinnel ( Emsam ) és a tiramin tartalmú ételek használták, hogy megölje az elnök az Egyesült Államokban.
Állatgyógyászati felhasználás
Az állatgyógyászatban a selegilint Anipryl márkanév alatt értékesítik (gyártó: Zoetis ). Ezt alkalmazzák a kutyák kezelésére kutya kognitív diszfunkció , és nagyobb dózisokban, hipofízis -függő hyperadrenocorticizmus (PDH). A kutyák kognitív diszfunkciója a demencia egyik formája, amely emberekben utánozza az Alzheimer -kórt. A selegilinnel kezelt geriátriai kutyáknál javul az alvás, csökken az inkontinencia és fokozódik az aktivitás; a legtöbb egy hónappal javulást mutat. Noha csak kutyák számára van címkézve, a selegilint kognitív diszfunkciójú geriátriai macskáknál használták .
A selegiline hatékonysága az agyalapi mirigy-függő hiperadrenokorticizmus kezelésében vitatott. Elméletileg úgy működik, hogy növeli a dopaminszintet, ami lecsökkenti az ACTH felszabadulását, és végül a kortizol szintjének csökkenéséhez vezet . Egyesek azt állítják, hogy a selegilin csak az elülső agyalapi mirigy elváltozásai által okozott PDH kezelésében hatékony (amely a legtöbb kutyás esetet tartalmazza). A javulás legnagyobb jele a hasi duzzanat csökkenése .
A kutyáknál jelentkező mellékhatások nem gyakoriak, de közéjük tartozik a hányás, hasmenés, halláscsökkenés, nyálképződés , súlycsökkenés és viselkedésbeli változások, például hiperaktivitás, kedvetlenség, tájékozódási zavar és ismétlődő mozgások.
Úgy tűnik, hogy a szelegilinnek nincs klinikai hatása a lovakra .
Kutatás
A szelegilint korlátozottan vizsgálták figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) kezelésében gyermekeknél/serdülőknél és felnőtteknél egyaránt. Egy kis, randomizált, szelelegilinnel végzett vizsgálatban az ADHD kezelésére gyermekeknél javult a figyelem, a hiperaktivitás és a tanulási/memória teljesítmény, de nem az impulzivitás. Egy másik, kicsi, randomizált, kontrollált szelelegilin vizsgálatban felnőttkori ADHD kezelésére a gyógyszer nagy dózisa 6 hétig nem volt szignifikánsan hatékonyabb a placebónál a tünetek javításában.