Moklobemid - Moclobemide

Moklobemid

Klinikai adatok
Kereskedelmi nevek	Amira, Aurorix, Clobemix, Depnil, Manerix
AHFS / Drugs.com	Micromedex részletes fogyasztói információk
Terhességi kategória
Utak ügyintézés	Szájjal
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség	55-95% (ismételt alkalmazás esetén növekszik)
Fehérjekötés	50%
Anyagcsere	Máj
Felszámolási felezési idő	1-2 óra, 4 óra (idősek)
Kiválasztás	Vese , széklet (<5%)
Azonosítók
IUPAC név 4-klór- N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamid
CAS-szám
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA információs kártya	100.163.935
Kémiai és fizikai adatok
Képlet	C 13 H 17 Cl N 2 O 2
Moláris tömeg	268,74  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
Mosoly Clc1ccc (cc1) C (= O) NCCN2CCOCC2
InChI InChI = 1S / C13H17ClN2O2 / c14-12-3-1-11 (2-4-12) 13 (17) 15-5-6-16-7-9-18-10-8-16 / h1-4H, 5-10H2, (H, 15,17) Y Kulcs: YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N Y
NY (mi ez?) (ellenőrizze)

A moklobemid ( Amira , Aurorix , Clobemix , Depnil és Manerix néven forgalmazott termékek ) a monoamin-oxidáz A (RIMA) gyógyszer reverzibilis inhibitora, amelyet elsősorban depresszió és szociális szorongás kezelésére használnak . Az Egyesült Államokban nem engedélyezett, de más nyugati országokban, például Kanadában, az Egyesült Királyságban és Ausztráliában (a TGA 2000 decemberében jóváhagyva). A Hoffmann – La Roche gyógyszergyár leányvállalatai gyártják . Kezdetben az Aurorixot a Roche is forgalmazta Dél-Afrikában , de a szabadalmi jogainak lejárta után visszavonták, és a Cipla Medpro Depnil és a Pharma Dynamic Clorix fele áron elérhetővé vált.

Nem történik jelentős vérnyomásemelkedés, ha a moklobemidet olyan aminokkal kombinálják, mint a tiramintartalmú ételek vagy a nyomószeres amin-gyógyszerek, ellentétben a régebbi irreverzibilis és nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAOI-k), amelyek súlyos vérnyomás-emelkedést okoznak ilyen esetekben. kombináció. Antikolinerg , kardiovaszkuláris , kognitív és pszichomotoros károsodások hiánya miatt a moklobemid előnyös időseknél, valamint kardiovaszkuláris betegségekben szenvedőknél.

Orvosi felhasználás

A reverzibilis szelektív MAOI-kat, mint például a moklobemidet, széles körben alulírják annak a tévhitnek a következtében, hogy a mellékhatások profilja analóg az irreverzibilis és nem szelektív MAOI-kével. A MAOI-k, mint például a moklobemid, beszámoltak arról, hogy viszonylag gyorsan kezdik meg a hatásukat más antidepresszáns gyógyszercsoportokhoz képest, és jó hosszú távú tolerálhatósággal rendelkeznek a mellékhatások szempontjából.

Úgy tűnik, hogy a tolerancia nem fordul elő; kutatások szerint a moklobemid legalább egy évig megőrzi jótékony hatásait a depresszióban.

• Unipoláris depresszió . A moklobemid bizonyította hatékonyságát és hatásosságát a súlyos depressziós rendellenességek kezelésében és kezelésében, endogén és nem endogén depresszióra egyaránt reagálva; Ezen túlmenően a moklobemid hatása gyorsan kezdõdik más antidepresszánsokhoz képest, és lényegesen jobban tolerálható, mint a triciklusos antidepresszánsok. A nagyon jó biztonsági profil és a mellékhatások nagyon alacsony gyakorisága miatt a moklobemid valószínűleg magas szintű elfogadhatóságot élvez a depresszióban szenvedők körében. A magasabb dózisok (> 450 mg / nap) hatékonyabbak lehetnek súlyos depresszió esetén, míg az alacsonyabb dózissal kezelt betegek általában kevésbé reagálnak, mint a triciklusos antidepresszánsokkal kezeltek .

Pszichotikus depresszió , unipoláris endogén depresszió , melankolikus depresszió , retardált depresszió , izgatott depresszió és neurotikus depresszió egyaránt reagál a moklobemidre. Csakúgy, mint az atipikus depresszió . A beszámolók szerint az unipoláris endogén depresszió reagál a legjobban a moklobemid terápiára. Depresszióban szenvedő egyéneknek, akiknek moklobemidet kapnak, kétszer nagyobb az esélyük a javulásra a moklobemidnél, mint a placebónál . Az antidepresszánsok káros mellékhatásai a szexuális diszfunkció; a moklobemidről azonban kiderült, hogy növeli a libidót, és javítja a károsodott erekciót, magömlést és orgazmust is. A szív- és érrendszeri toxicitás aggasztja az antidepresszánsokat, például a triciklusos antidepresszánsokat, valamint az irreverzibilis MAOI-kat; amikor a kardiovaszkuláris toxicitás aggodalomra ad okot, az SSRI-k vagy a reverzibilis MAOI-k, például a moklobemid választhatók, mivel a káros hatások, valamint a túladagolás szempontjából hiányoznak vagy jelentősen csökkentek a kardiovaszkuláris toxicitás szintje.

A moklobemid hatékonysága izgatott depresszióban megegyezik az imipramin és a nyugtató antidepresszánsok, például az amitriptilin , a mianserin és a maprotilin hatásosságával . Az agitált depressziós egyének terápiás válasza hasonló a nem izgatott depresszió esetén tapasztalhatóhoz; az antidepresszánsok korábbi története azonban csökkenti a sikeres terápiás válasz esélyét. Egy benzodiazepin hozzáadása a moklobemid terápiához nem bizonyult előnyösnek ebben a populációs csoportban. A moklobemid kevesebb mellékhatást okoz, mint az imipramin . és jobban tolerálható a TCA- khoz képest .

• Bipoláris depresszió . Bár egy bipoláris depresszió monoterápiájaként általában nem ajánlott (mint az összes antidepresszáns esetében) egy klinikai vizsgálatban, úgy tűnt (bár a statisztikai szignifikancia a p = 0,05-nél nem érte el), mintha a moklobemid ugyanolyan hatékony lenne, mint az imipramin , a depressziós tünetek csökkentésében, de lényegesen kisebb a mániás kapcsolás kialakulásának kockázata. Ez összhangban van a közelmúltbeli megállapításokkal, amelyek szerint a MAOI-k osztálya a bipoláris depresszió kezelésében felülmúlja az egyéb antidepresszánsokat (mind a mániás kapcsolás viszonylag alacsony aránya, mind a hatékonyság szempontjából).
• Dysthymia ; A moklobemid hatékonynak bizonyult ennek a depressziós rendellenességnek a kezelésében és kezelésében.
• Szociális fóbia . Rövid és hosszú távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a moklobemid hatékonynak bizonyult a szociális szorongásos rendellenességek kezelésében. A moklobemid hatékony, de nem olyan hatékony, mint a visszafordíthatatlan MAOI a szociális fóbia kezelésében. A maximális előnyök jelentkezése 8-12 hétig tarthat. Nagy a kockázata a kezelés sikertelenségének, ha egyidejűleg alkoholfogyasztási rendellenesség van . Az Australian Medicines Handbook felsorolja a szociális fóbiát elfogadott, de nem engedélyezett indikációként. A moklobemid alkalmazása a szociális szorongásos rendellenességek kezelésében vegyes eredményeket hozott, a nagyobb dózisok (> 300 mg / d) esetén a válasz tendenciája a placebóhoz képest.

• A dohányzásról való leszokás . A moklobemidet erősen függő dohányosoknál tesztelték a placebóval szemben, azon elmélet alapján, hogy a dohányzás a súlyos depresszió öngyógyításának egyik formája lehet , és a moklobemid tehát hozzájárulhat az absztinencia arányának növekedéséhez a dohányfüst MAO-A gátló hatásait utánzó moklobemid miatt . A moklobemidet 3 hónapig adtuk be, majd leállítottuk; a 6 hónapos utánkövetés során kiderült, hogy azoknak, akik 3 hónapig szedtek moklobemidet, sokkal magasabb volt a sikeres leszokás aránya, mint a placebo csoportban. A 12 hónapos utánkövetéskor azonban a placebo és a moklobemid csoport közötti különbség már nem volt szignifikáns.
• Pánikbetegség . A moklobemid hasznos a pánikbetegség kezelésében és kezelésében. A pánikbetegséget elfogadott, de engedély nélküli indikációként említik az Australian Medicines Handbook.
• ADHD . Két kicsi tanulmány, amelyben értékelték a moklobemid előnyét figyelemzavarral küzdő embereknél, azt találták, hogy a moklobemid kedvező eredményeket hozott.
• Megállapították, hogy a fibromyalgia , a moklobemid javítja a fájdalmat és a működést ebben az embercsoportban.
• Migrén . A moklobemidről kimutatták, hogy hatékony a migrén és a krónikus feszültséges fejfájás kezelésében .

A többi MAOI-hoz hasonlóan a reverzibilis MAOI-k, például a moklobemid, számos más pszichiátriai rendellenesség esetén is hatékonyak lehetnek. A menopauzás kipirulás a moklobemidre is reagálhat. A moklobemid néhány Parkinson-kórban szenvedő beteg számára is előnyös lehet, ha kiterjeszti és fokozza az l-dopa hatásait .

A súlyos depressziós rendellenességek kezelésére vonatkozó hatékonysági vizsgálatok során a moklobemid szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult, mint a placebo, ugyanolyan hatékony, mint a triciklusos antidepresszánsok (TCA) és a szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitorok (SSRI), és valamivel kevésbé hatékony, mint a régebbi, irreverzibilis A MAOI-k a fenelzin és a tranilcipromin . A tolerálhatóság szempontjából azonban megállapították, hogy a moklobemid összehasonlítható az SSRI-kkel és jobban tolerálható, mint a TCA-k és az idősebb MAOI-k. Bizonyos bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a moklobemid önmagában vagy más antidepresszánsokkal, például SSRI-kkel kombinálva, szintén hatékony a rezisztens depresszió kezelésében, és hogy a kombináció szerotonin szindróma kialakulása nélkül is beadható; azonban további kutatásokra van szükség, mielőtt egy ilyen kombináció ajánlható lenne. Utóvizsgálatok azt mutatják, hogy az antidepresszánsok folyamatos alkalmazása a depresszió idővel történő folyamatos javulásához vezet; és azt is kimutatták, hogy a moklobemid legalább egy évig megőrzi antidepresszáns terápiás hatékonyságát. Ez a hosszú távú hatásosság megegyezik azzal, amit más antidepresszáns osztályoknál tapasztaltak.

Az irreverzibilis MAOI-kezelésben részesülőknek két héttel az általános érzéstelenítés előtt fel kell hagyniuk ezeket az antidepresszánsokat, azonban a moklobemid alkalmazása reverzibilis jellege miatt lehetővé tenné az ilyen betegek számára az antidepresszáns terápia folytatását.

A dexametazon elnyomása teszt (DST) és a plazma és vizelet methoxyhydroxyphenylglycol (MHPG) teszt használható megbecsülni, aki valószínűleg reagál a moklobemid antidepresszáns terápia.

Terhesség és szoptatás

Az anyatejben a moklobemid dózisa nagyon alacsony (a moklobemid 0,06% -a visszanyerik az anyatejbe), ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a moklobemidnek valószínűleg nincs káros hatása a szoptató csecsemőre.

Gyermekek

Gyermekeknél történő alkalmazás nem ajánlott, mivel ezekre a betegekre vonatkozó adatok biztonságosságának és hatékonyságának értékeléséhez nincs elegendő adat.

Idős

A reverzibilis MAOI-k, mint például a moklobemid, előnyökkel járhatnak az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó depresszió kezelésében a noradrenalinra gyakorolt ​​hatása miatt. Megállapították, hogy a kognitív zavarok javulnak a demenciában szenvedőknél, amikor a depressziót moklobemiddel kezelik. Kiváló biztonsági profilja miatt a moklobemidet első vonalbeli szerként ajánlják az idősek depressziójának kezelésére. A moklobemid mellékhatásprofilja miatt ez jobb választás lehet az emberek ezen alcsoportjára, mint más antidepresszánsok. Kutatások bizonyítékokat találtak arra, hogy a moklobemid képes lehet ellensúlyozni az anti-kolinerg (Scopolamine) által kiváltott kognitív zavarokat, így a moklobemid jó választás az idősek és a demenciában szenvedők depressziójában.

Káros hatások

A nemkívánatos események előfordulása nincs összefüggésben az életkorral; azonban a nemkívánatos események a nőknél gyakrabban fordulnak elő, mint a férfiaknál. A moklobemidet általában biztonságos antidepresszánsnak tekintik, és kedvező mellékhatása miatt első vonalbeli terápiás antidepresszánsnak tekinthető. A moklobemid mellékhatásai kivételesen alacsonyak, álmatlanság , fejfájás és szédülés a leggyakrabban jelentett mellékhatások a moklobemid-kezelés kezdeti szakaszában. Számos antidepresszáns hátrányosan befolyásolja a szexuális funkciókat; azonban a moklobemiddel való kezelésről kiderült, hogy javítja a szexuális funkciókat. A moklobemidnek nincs káros hatása a kognitív képességekre, így a moklobemid terápia nem károsítja a memóriát, a figyelem funkcióit, és a gépjármű vezetésének képességét sem befolyásolja hátrányosan. A moklobemid még 600 mg-os nagy dózisban sem rontja a gépjárművezetés képességét. A moklobemid tolerálhatósága nőkben és férfiakban hasonló, időseknél is jól tolerálható. Megállapították, hogy a moklobemid a triciklikus és irreverzibilis MAOI antidepresszánsoknál jobb a mellékhatások szempontjából, mivel nem okoz antikolinerg , nyugtató vagy kardiovaszkuláris káros hatásokat, valamint nem okoz súlygyarapodást.

Az irreverzibilis MAO-gátlókkal ellentétben a moklobemidnél nincs bizonyíték a máj toxicitására. A moklobemid hasonló hatékonysági profillal rendelkezik, mint más antidepresszánsok, miközben tolerancia és biztonságossági szempontból jobb a klasszikus MAOI-knál és a triciklusoknál. A moklobemid alig befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. Egyéb mellékhatások: hányinger, álmatlanság, remegés és szédülés; az ortosztatikus hipotenzió (szédülés állva) még az idősek körében sem jellemző. A mindennapi élethez kapcsolódó viselkedési toxicitás vagy egyéb károsodás nem jelentkezik a moklobemidnél, kivéve, hogy a 400 mg-os vagy annál magasabb dózisokban a perifériás reakcióidő csökkenhet. Perifériás ödéma társult a moklobemiddel.

A mellékhatások többsége átmeneti, és a kezelés után 2 héten belül eltűnik. A súlyos fáradtságot , fejfájást, nyugtalanságot, idegességet és alvászavarokat a moklobemid terápia mellékhatásaként írták le. Néhány embernél számos vizsgálatban paradox módon súlyosbodott depresszióról számoltak be, és beszámoltak öngyilkosságról vagy öngyilkossági gondolatokról, mint a moklobemid ritka káros hatásáról. Összességében az antidepresszánsok csökkentik az öngyilkosság kockázatát. Úgy gondolják, hogy a moklobemidnek csak kicsi a görcsölő hatása; azonban ritkán fordulhatnak elő rohamok. Beszámoltak arról, hogy hipertónia nagyon ritkán fordul elő moklobemid terápia esetén.

A moklobemid viszonylag jól tolerálható. Az alábbiak a lehetséges káros hatások és azok előfordulásai:

Gyakori (> 1% előfordulási gyakoriságú) káros hatások

• Hányinger
• Száraz száj
• Székrekedés
• Hasmenés
• Álmatlanság
• Szédülés
• Szorongás
• Nyugtalanság

Nem gyakori / ritka (<1%) káros hatás

Ellenjavallatok

Kerülje a felhasználást:

• Zavaros állapotok
• Bipoláris rendellenesség (bár kevésbé valószínűnek tűnik, mint az imipramin, mániás kapcsolást okozni)
• Phaeochromocytoma

és óvatosság ajánlott:

• Izgatott / izgatott betegek
• Thyrotoxicosis

Interakciók

Drog

A moklobemid kevesebb interakcióval rendelkezik, mint az irreverzibilis MAOI-k. A cimetidin azonban jelentős mértékben megnöveli a moklobemid szintjét, és ezért, ha a kombinációt alkalmazzák, alacsonyabb dózisú moklobemidet javasoltak. A moklobemiddel kombinálva alig növekszik az alkohol hatása, és valójában a moklobemid csökkenti az alkohollal összefüggő károsodásokat. A moklobemid kölcsönhatásba lép a petidinnel / meperidinnel és a dextropropoxifennel is . Az efedrin moklobemiddel kombinálva növeli a kardiovaszkuláris káros hatások kockázatát. A moklobemid valószínűleg kölcsönhatásba lép a warfarinnal is . A moklobemid vényköteles vagy vény nélkül kapható szimpatomimetikus gyógyszerek kombinációja nem javasolt a jelentős gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt.

Szerotonin-szindrómáról számoltak be, amikor a moklobemidet más szerotonin-fokozó gyógyszerekkel együtt vették be; a moklobemid reverzibilis MAO-gátlása miatt azonban a szerotonin-szindróma a moklobemidnél szignifikánsan ritkábban fordul elő, mint a régebbi irreverzibilis MAOI-k esetén. Szerotonin szindrómáról számoltak be, amikor a trazodont hirtelen helyettesítették moklobemiddel. Ha a klomipramin , vagy más szerotonin újrafelvétel-gátlók, például SSRI-k abbahagyása után egyidejűleg veszi be, vagy a moklobemidet túl korán kezdi el , akkor szerotonin-szindróma alakulhat ki. Az SNRI-k , például a venlafaxin és a moklobemid kombinációja szintén társul a szerotonin szindrómához. A cimetidin megduplázza a moklobemid vérplazma szintjét. A trimipramin , a maprotilin és esetleg más triciklikus antidepresszánsok vérplazma szintje megemelkedik, ha moklobemiddel kombinálva alkalmazzák, és adagolás módosítását igényelheti, ha a kombinációt kezelésálló depresszió kezelésére alkalmazzák. A moklobemid csökkenti a zolmitriptán eliminációját, és kombináció alkalmazása esetén a zolmitriptan adagjának csökkentése javasolt. A moklobemid csökkenti a dextrometorfán metabolizmusát . A moklobemid csökkentheti a diazepam, omeprazol, proguanil, propranolol és mások metabolizmusát a CYP2C19 gátlása miatt.

Étrendi

A irreverzibilis MAOI-k kellemetlen és esetenként veszélyes mellékhatásokat okozhatnak, például hipertóniás krízist közvetetten ható szimpatomimetikus aminokat, például tiramint tartalmazó étel vagy ital bevitele után . Ezt néha „sajthatásnak” is nevezik. Ezek a mellékhatások a MAO irreverzibilis gátlásának köszönhetők a bélben és a vazomotoros neuronokban. A reverzibilis MAOI antidepresszánsok, mint például a moklobemid, e tekintetben nagyon eltérő mellékhatásokkal rendelkeznek. A moklobemid általi reverzibilis kötés a MAO-A-hoz lehetővé teszi, hogy az aminok, például a tiramin, kiszorítsák a moklobemidet a MAO-A-ból, lehetővé téve annak metabolizmusát és megszüntetve a irreverzibilis MAO-gátlás esetén bekövetkező hipertóniás krízis kockázatát. Több klinikai vizsgálatban 2300 ember közül, akiket legfeljebb 600 mg moklobemiddel kezeltek étrendi korlátozások nélkül, egyik sem tapasztalt tiramin által közvetített magas vérnyomásos reakciót. Mivel a moklobemid nyomóhatása ilyen alacsony, a visszafordíthatatlan MAOI-kkal ellentétben a normál étrendet fogyasztóknál nincs szükség étrendi korlátozásokra. Néhány ritka, magas tiraminszinttel rendelkező sajt azonban nyomást gyakorolhat, és óvatosságra szorul. A tiramin nyomáshatásának moklobemid általi erősítése csak egy hetedik és egy tizede az irreverzibilis MAOI-k hatásának. Ennek a potenciálizálásnak a minimalizálása érdekében az étkezés utáni (étkezés után bevitt) moklobemid ajánlott. A moklobemid és a szelegilin együttes alkalmazása étrendi korlátozásokat igényel, mivel a kombináció fokozott érzékenységhez vezethet a tiramint tartalmazó ételek nyomást gyakorló hatása iránt.

Míg a moklobemidnek vagy az irreverzibilis MAO-B szelektív inhibitornak, a szelegilinnek önmagában véve nagyon kicsi a nyomó hatása, és nem igényel étrendi korlátozást, a szeligilin és a moklobemid kombinációja a nyomó hatás jelentős fokozásához vezet, és egy ilyen kombináció megköveteli az étrend korlátozását a nagy mennyiségű tiramin . A moklobemid és a reverzibilis MAO-B inhibitor kombinációja tiramin étrendi korlátozásokat igényel.

Túladagolás

A moklobemidet túladagoláskor kevésbé mérgezőnek tekintik, mint az idősebb antidepresszánsok, mint például a triciklusos antidepresszánsok, valamint az irreverzibilis és nem szelektív MAOI-k, ami biztonságosabb antidepresszánssá teszi idősek vagy testi fogyatékossággal élő emberek esetében. 18 olyan ember közül, akik a klinikai vizsgálatok során túladagolták a moklobemidet, mindannyian teljesen felépültek, és a moklobemidet úgy ítélték meg, hogy biztonságos a fekvőbetegek és a járóbetegek számára is. A moklobemid egyedüli szerként történő mérgezések általában enyhék; triciklikus vagy SSRI antidepresszánsokkal kombinálva azonban a túladagolás sokkal mérgezőbb és potenciálisan végzetes. A moklobemidet az orvosok részesítik előnyben azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az öngyilkosság veszélye, a moklobemid túladagolásának alacsony toxicitása miatt. Vegyes mérgezésben (pl. Más központi idegrendszeri aktív gyógyszerekkel együtt) szenvedő betegek súlyos vagy életveszélyes tüneteket mutathatnak, ezért kórházba kell őket hospitalizálni. A kezelés nagyrészt tüneti, és az életfunkciók fenntartására kell irányulnia.

Kivonás és tolerancia

Úgy tűnik, hogy a megvonási tünetek a moklobemidnél nagyon ritkák más antidepresszánsokhoz képest; egyetlen jelentés a viszonylag enyhe influenzaszerű tünetekről, amelyek a nagy dózisú moklobemid-terápia gyors csökkentése után 7 napig fennálltak, egy betegnél jelentettek. A moklobemid megvonása a REM-alvás fellendülését okozza.

Úgy tűnik, hogy a moklobemid nem akadályozza meg a szerotonin újrafelvétel gátlóinak megvonási tüneteit .

A moklobemid-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt a mellékhatások (pl. A kezelt állapot gyors visszatérése és / vagy a megvonási tünetek megjelenése) minimalizálása érdekében. A terápiás hatások toleranciájáról a MAOI-k, köztük a moklobemid, kevés felhasználója számolt be.

Gyógyszertan

150 mg reverzibilis MAOI gyógyszer moklobemid tabletta képe, Aurorix márkanév.

A moklobemid egy benzamid , a morfolin származéka , amely farmakológiailag a monoamin-oxidáz-A (RIMA) szelektív, reverzibilis inhibitoraként működik , amely egyfajta monoamin-oxidáz-gátló (MAOI), és növeli a noradrenalin (noradrenalin), a dopamin és különösen a szintet szerotonin az idegsejtekben, valamint a szinaptikus vezikulákban ; Az extracelluláris szint szintén növekszik, ami fokozott monoamin receptor stimulációt és a REM alvás elnyomását, a Beta-3 adrenerg receptorok le szabályozását eredményezi . A moklobemid egyetlen 300 mg-os adagja gátolja a monoamin-oxidáz-A (MAO-A) 80% -át és a monoamin-oxidáz-B (MAO-B) 30% -át, blokkolva a noradrenalin, a szerotonin és kisebb mértékben a dopamin bomlását. Van néhány bizonyíték arra is, hogy a rágcsálómodellekben a moklobemid neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik. Hosszú távon a moklobemidnek nincs központosított kumulatív hatása. A moklobemid hosszú távú alkalmazásával a B-adrenoreceptorok jelentősen csökkentek . 100-300 mg moklobemid egyszeri vagy ismételt adagolása az aminok dezaminált metabolitjainak, például a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav , a 3,4-dihidroxi-fenil-etil -glikol és az 5-HIAA csökkenéséhez vezet . A homovanillic sav és vanillylmandelic sav vizelettel történő kiválasztása szintén csökken. A prolaktin átmenetileg megnő a kezdeti 100–300 mg moklobemid bevitele során is. Az L-dihidroxi-fenil-alanin szintén csökken. A szerotonin-metabolit gátlása kevésbé hangsúlyos, mint a noradrenalin-metabolit, ami arra utal, hogy a szerotoninon kívül más fő metabolikus útvonal is létezik, kivéve a MAO-A-t.

„Lassan kötődő inhibitornak” írták le, ahol a konformációs változások akár a moklobemidben, akár az enzimben a MAO-A -vá lassan egy szorosabban kötött komplexet képeznek, ami a moklobemid által nem kompetitív MAO-gátlást eredményezi. Napi háromszoros adagolással a MAO-A gátlása a moklobemiddel viszonylag állandó volt. A moklobemid MAO-gátlása körülbelül 8-10 órán át tart, és az adagolás után 24 órával teljesen megszűnik. A MAO-A gátlása a moklobemid által tízszer erősebb, mint az irreverzibilis MAOI- fenilzin, és körülbelül egyenértékű a tranilciprominnal és az izokarboxaziddal .

A moklobemid növeli az extracelluláris monoaminok szintjét és csökkenti metabolitjaik szintjét a patkány agyában; úgy tűnik, hogy a moklobemid krónikus alkalmazása esetén nem jelentkezik tolerancia ezekre a hatásokra. A moklobemidnek nincs antikolinerg hatása, és a kognitív károsodásokat a moklobemid javíthatja. A moklobemid elnyomja bizonyos proinflammatorikus citokinek stimulálatlan felszabadulását, amelyekről feltételezhetően részt vesznek a súlyos depresszió patofiziológiájában, és stimulálja a gyulladásgátló citokinek felszabadulását. A moklobemiddal történő hosszú távú kezelés megnöveli a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) kötődését a cAMP-függő protein-kinázhoz (PKA).

A moklobemid kémiailag nincs kapcsolatban az irreverzibilis MAOI antidepresszánsokkal, és csak nagyon gyengén nyomja a szájon át alkalmazott tiramint . Emberben a moklobemid és maga a moklobemid n-oxid metabolitjai azok a vegyületek, amelyek a MAO-A gátlásának legnagyobb részét előidézik; más metabolitok lényegesen kevésbé hatékonyak, mint az alapvegyületek.

Egészséges emberekben a moklobemidnek viszonylag kicsi a depresszió hatása a REM alvásra ; ezzel szemben a depressziós emberek, akiket moklobemiddel kezeltek, fokozatosan javított alvást mutatnak egy 4 hetes periódus alatt, növekszik a 2. stádiumú nem gyors szemmozgás (NREM) alvás és a gyors szemmozgás (REM) alvás. Ellentmondásos eredmények merültek fel a kortizolszintet megváltoztató moklobemiddel és azzal kapcsolatban, hogy a moklobemid növeli-e a növekedési hormon szintjét. A tesztoszteronszint jelentősen megnő a moklobemid hosszú távú alkalmazásával depressziós férfiaknál.

Moklobemid is neuroprotektív tulajdonságokkal annak bizonyította anti hipoxia vagy anti- iszkémia hatásai; fennáll annak a lehetősége, hogy a moklobemidnek hasonló, a szelegilinhez hasonló idegmentő tulajdonságai lehetnek, ennek meghatározásához azonban kutatásra van szükség. Egyetlen dózisú kutatási tanulmányban kimutatták, hogy a moklobemid antinociceptív tulajdonságokkal rendelkezik .

A thrombocyta-MAO a MAO-B-hez tartozik, és ezt csak kis mértékben gátolja az ember; a gátlás a moklobemid alacsony szintű metabolitjainak köszönhető, amelyek MAO-B gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Beszámoltak arról, hogy a moklobemid kevert MAO-A / MAO-B inhibitor patkányokban, de emberben tiszta MAO-A inhibitor, amely blokkolja a noradrenalin, a szerotonin és kisebb részben a dopamin bomlását. . A neurotranszmitterek egyikében sem következik be újrafelvétel gátlás . A farmakodinamikai hatás magában foglalja az aktiválást, a hangulat emelkedését és a tünetek javulását, mint a diszfória , a fáradtság és a koncentrációs nehézségek. Az alvás időtartama és minősége javulhat. A depresszió kezelésében az antidepresszáns hatás gyakran nyilvánvalóvá válik a terápia első hetében (korábban, mint általában a TCA / SSRI-k esetében).

A MAO-gátlás 24 óra elteltével teljesen visszatér a normális szintre, ami lehetővé teszi, hogy a legutóbbi moklobemid-dózist követően 24 órán belül más antidepresszánsra váltson.

Farmakokinetika

Emberben a moklobemid gyorsan és szinte teljesen felszívódik és teljes mértékben metabolizálódik a májban. A plazma csúcskoncentrációja orális adagolás után 0,3–2 órával jelentkezik. A biohasznosulás a terápia első hetében 60% -ról 80% -ra és még nagyobbra nő. Az eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra. Mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz . A rövid diszpozíció felezési ideje azonban ismételt adagolás után némileg megnő; A moklobemidnek közbenső eliminációs felezési ideje van a szisztémás clearance-ben és köztes eloszlási térfogat . Rövid felezési ideje ellenére az egyetlen dózis farmakodinamikai hatása körülbelül 16 órán át fennáll. A gyógyszer szinte teljesen metabolizálódik a májban; a CYP2C19 szubsztrátja és a CYP2C19 , CYP2D6 és CYP1A2 inhibitora . A gyógyszer kevesebb mint 1 százaléka ürül változatlan formában; A metabolizált gyógyszer 92 százaléka kiválasztódik az első 12 órán belül. A fő metabolitok a morfolin N-oxidációval képződött Ro-12-5637 N-oxid és a morfolin C-oxidáció útján képződött Ro 12-8095 laktám-származék; aktív metabolitok csak nyomokban találhatók meg. A változatlan gyógyszer (kevesebb mint 1%), valamint a metabolitok vesén keresztül választódnak ki (vizelettel). A moklobemid fő lebomlási útja az oxidáció. A gyógyszer körülbelül 44 százaléka elvész a májon keresztül történő első átjutás miatt . Az életkor és a vesefunkció nem befolyásolja a moklobemid farmakokinetikáját. A jelentősen csökkent májfunkciójú betegeknél azonban a dózis csökkentése szükséges a moklobemid metabolizmusának jelentős lassulása miatt. Az étel lassítja a felszívódást, de nem befolyásolja a moklobemid biohasznosulását.

Az egyensúlyi állapot koncentrációja egy hét múlva jön létre. Javasolták, hogy az adagot ne változtassák meg egy hétnél rövidebb időközzel. A moklobemid jól behatol a vér-agy gáton, és a központi idegrendszeren belül a plazma csúcskoncentrációja a beadás után 2 órával jelentkezik.

Állati toxikológia

• Akut toxicitás: Az orális LD ₅₀ értékek egerekben és patkányokban meglehetősen magasak, ami széles terápiás indexet mutat . LD ₅₀ egerek esetében 730 mg / kg, patkányokon 1300 mg / kg. Kutyáknál a 300 mg / kg-ot meghaladó dózis hányáshoz , nyálasodáshoz , ataxiához és álmossághoz vezetett .
• Krónikus toxicitás: Egy 18 hónapos vizsgálatban 10 mg / kg-os patkányokkal nem figyeltek meg krónikus toxicitás jeleit, 50 mg / kg és 250 mg / kg csak enyhe súlyvesztéssel és 250 mg / kg enyhén emelkedett Alkáli-foszfatáz és Gamma-GT . Kutyákon végzett vizsgálatok nem mutattak ki humán szempontból releváns toxicitást. Nem találtak bizonyítékot lehetséges máj- vagy kardiovaszkuláris toxicitásra.

Történelem

Irreverzibilis MAOI antidepresszánsokat véletlenül fedeztek fel az 1950-es években, de népszerűségük csökkent, mivel nyilvánvalóvá vált toxicitásuk, különösen veszélyes élelmiszer-interakcióik, és felfedezték a rivális triciklusos antidepresszánsokat. A reverzibilis MAOI-kat abban a reményben fejlesztették ki, hogy depressziós rendellenességekben hatékonyan hatnak, de a régebbi irreverzibilis vegyületek toxicitása kisebb lesz; A moklobemid felfedezése és marketingje újból felkeltette az érdeklődést a MAOI iránt a veszélyes tiramin- élelmiszer kölcsönhatások hiánya és az erős antidepresszáns hatások miatt. 1992-ben a moklobemidet piacra dobták. A moklobemid volt az első reverzibilis MAO-A inhibitor, amelyet széles körben forgalomba hoztak. A moklobemid, valamint más újabb antidepresszánsok, például az SSRI-k megváltoztatták az előírási rendet, és tágabbá tették a depressziós rendellenességek kezelésének lehetőségeit.

Amikor 1972-ben Svájcban felfedezték a moklobemidet, azt feltételezték, hogy antilipaemiás vagy antibiotikum, de a szűrések negatívak voltak. Antidepresszáns tulajdonságainak antikolinerg teszteken alapuló keresése szintén negatívnak bizonyult, és ekkor feltételezték, hogy a moklobemid antipszichotikum, mielőtt kimutatták volna annak specifikus és reverzibilis MAO-A gátló tulajdonságait. Miután megállapították, hogy a tiramin nyomásreakcióban nincs releváns interferencia, 1977-ben klinikai vizsgálatokat indítottak, és további vizsgálatok megerősítették a RIMA-k széles antidepresszáns aktivitását. Először az Egyesült Királyságban és Európában hagyták jóvá a MAO-A első reverzibilis és szelektív inhibitoraként, és ma már több mint 50 országban engedélyezték. A későbbi kutatások azt mutatták, hogy a moklobemid idős betegeknél jól tolerálható, és a mellékhatások, a tolerálhatóság és a túladagolás szempontjából jóval jobb a triciklusos antidepresszánsoknál. Ami a depresszió kezelésének hatékonyságát illeti, a moklobemid ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint az összes fő antidepresszáns gyógyszerosztály. Nincs szükség étrendi korlátozásokra, szemben az irreverzibilis MAO-gátlókkal, és más szerotonerg fokozó szerekkel, például SSRI-kkel és petidinnel folytatott fontos kölcsönhatáson kívül, kevés komoly gyógyszerkölcsönhatás van, és ezen előnyök miatt a moklobemid jótékony adaléknak tekinthető. az orvosi „vényköteles arzenálhoz”. A piacon lévő legtöbb antidepresszánssal ellentétben a moklobemidről kiderült, hogy az valóban javítja a szexuális funkció minden aspektusát. Ez az egyetlen reverzibilis MAOI, amelyet a klinikai gyakorlatban használnak. Az a tény, hogy a moklobemid farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak az életkor miatt, az időseknél javul a megismerés, és a moklobemidnek alacsony az élelmiszer- és gyógyszerkölcsönhatásai lehetősége, új utat nyitott a súlyos depressziós rendellenességek kezelésében . Pénzügyi ösztönzés hiánya, például a jóváhagyás megszerzéséhez szükséges vizsgálatok elvégzésének költségei miatt a moklobemid nem érhető el az Egyesült Államok gyógyszerpiacán. 2016-ban a moklobemidet kereskedelmi okokból Brazíliában felhagyták.

Társadalom és kultúra

Márkák

Világszerte számos kereskedelmi néven értékesítik.

Hivatkozások

További irodalom

• Tudományos információk az Aurorix-ról (német)
• PubChem Anyagösszefoglaló: Moclobemide National Center for Biotechnology Information.