mTOR - mTOR
A rapamicin emlős célpontja ( mTOR ), más néven a rapamicin mechanista célpontja , és néha FK506-kötő fehérje 12-rapamicinnel asszociált fehérje 1 (FRAP1), egy kináz , amelyet emberben az MTOR gén kódol . Az mTOR a protein-kinázok foszfatidil-inozitol 3-kinázzal rokon kinázcsaládjának tagja .
Az mTOR kapcsolódik más fehérjékhez, és két különálló fehérjekomplex , az 1 -es mTOR -komplex és az 2 -es mTOR -komplex központi alkotórészeként szolgál , amelyek szabályozzák a különböző sejtfolyamatokat. Különösen mindkét komplex alapvető összetevőjeként az mTOR szerin/treonin protein kinázként működik, amely szabályozza a sejtnövekedést, sejtproliferációt , sejtmotilitást , sejt túlélést, fehérjeszintézist , autofágia és transzkripciót . Az mTORC2 alapvető összetevőjeként az mTOR tirozin protein kinázként is funkcionál, amely elősegíti az inzulin receptorok és az inzulinszerű növekedési faktor 1 receptorok aktiválását . Az mTORC2 részt vett az aktin citoszkeleton szabályozásában és karbantartásában is .
Felfedezés
Rapa Nui (Húsvét -sziget - Chile)
A TOR tanulmánya az 1960 -as években indult, a Húsvét -szigetre tett expedícióval (a sziget lakói Rapa Nui néven ismerik ), azzal a céllal, hogy azonosítsák a növényekből és a talajból származó, lehetséges terápiás potenciállal rendelkező természetes termékeket. 1972 -ben Suren Sehgal azonosított egy kisméretű molekulát a Streptomyces hygroscopicus talajbaktériumból , amelyet tisztított, és kezdetben erőteljes gombaellenes aktivitással számolt be. Megfelelően rapamicinnek nevezte el, megjegyezve eredeti forrását és aktivitását (Sehgal et al., 1975). A korai vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a rapamicin erős immunszuppresszív és citosztatikus rákellenes aktivitással is rendelkezik. A rapamicin kezdetben nem kapott jelentős érdeklődést a gyógyszeripar részéről, csak az 1980-as években, amikor Wyeth-Ayerst támogatta Sehgal azon erőfeszítéseit, hogy tovább vizsgálja a rapamicin immunrendszerre gyakorolt hatását. Ez végül ahhoz vezetett, hogy az FDA jóváhagyta immunszuppresszánsnak a vesetranszplantációt követően. Az FDA jóváhagyása előtt azonban a rapamicin működése teljesen ismeretlen maradt. A történet a felfedezés és a korai kutatások rapamicin mondták a epizód "The Dirty Drug and Ice Cream Tub" a podcast Radiolab .
Későbbi előzmények
A TOR és az mTOR felfedezése Joseph Heitman , Rao Movva és Michael N. Hall , valamint Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini és Robert T. Abraham által végzett, a rapamicin természetes termékre vonatkozó független tanulmányokból származott . 1993 -ban George Livi és Michael N. Hall egymástól függetlenül klónoztak olyan géneket, amelyek közvetítik a rapamicin toxicitását a gombákban, az úgynevezett TOR/DRR gének. Azonban az FKBP12-rapamicin komplex molekuláris célpontja emlősökben nem volt ismert. 1994-ben Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini és Robert T. Abraham önállóan felfedezték azt a fehérjét, amely közvetlenül kölcsönhatásba lép az FKBP12-rapamicinnel, amely mTOR néven vált ismertté az élesztő TOR/DRR génekkel való homológiája miatt.
A rapamicin leállítja a gombás aktivitást a sejtciklus G1 fázisában . Emlősökben elnyomja az immunrendszert azáltal, hogy blokkolja a G1-S fázisátmenetet a T-limfocitákban . Így immunszuppresszánsként használják szervátültetést követően. A rapamicin iránti érdeklődés megújult, miután 1987-ben felfedezték a szerkezetileg rokon immunszuppresszív természetes terméket, az FK506 -ot. 1989–90-ben az FK506 és a rapamicin gátolta a T-sejt receptor (TCR) és az IL-2 receptor jelátviteli utakat. A két természetes terméket az FK506- és rapamicint megkötő fehérjék, köztük az FKBP12 felfedezésére, valamint annak bizonyítására szolgálták, hogy az FKBP12-FK506 és az FKBP12-rapamicin működési javító mechanizmusokon keresztül hathatnak, amelyek különböző sejtfunkciókat céloznak meg. Ezek a vizsgálatok közé tartoztak Francis Dumont és Nolan Sigal kulcsfontosságú tanulmányai a Mercknél, amelyek hozzájárultak annak bizonyításához, hogy az FK506 és a rapamicin kölcsönös antagonistaként viselkednek. Ezek a tanulmányok az FKBP12 -et a rapamicin lehetséges célpontjaként értelmezték, de azt sugallták, hogy a komplex kölcsönhatásba léphet a mechanista kaszkád másik elemével.
1991-ben a kalcineurint azonosították az FKBP12-FK506 célpontjaként. Az FKBP12-rapamiciné rejtélyes maradt mindaddig, amíg az élesztőn végzett genetikai és molekuláris vizsgálatok nem határozták meg az FKBP12-t a rapamicin célpontjaként, és a TOR1-et és a TOR2-t az FKBP12-rapamicin célpontjaiként határozták meg 1991-ben és 1993-ban, majd 1994-ben végzett vizsgálatok, amikor több, egymástól független csoport dolgozott. , felfedezte az mTOR kinázt, mint közvetlen célpontot az emlősök szöveteiben. Az mTOR szekvenciaanalízise azt mutatta ki, hogy a Rapamycin 1 és 2 (TOR1 és TOR2 ) gének élesztőgombája által kódolt fehérjék közvetlen ortológusa , amelyet Joseph Heitman, Rao Movva és Michael N. Hall azonosított 1991 augusztusában és 1993 májusában Függetlenül George Livi és munkatársai 1993 októberében publikált tanulmányokban ugyanazokról a génekről számoltak be, amelyeket domináns rapamicin -rezisztenciának 1 és 2 (DRR1 és DRR2) neveztek .
A ma már mTOR -nak nevezett fehérjét Stuart L. Schreiber eredetileg FRAP -nak, David M. Sabatini pedig a RAFT1 -nek nevezte el; A FRAP1 -et használták hivatalos génszimbólumként az emberekben. E különböző nevek miatt az mTOR -t, amelyet először Robert T. Abraham használt, egyre inkább elfogadta az mTOR -úton dolgozó tudósok közössége, hogy hivatkozzon a fehérjére, és tisztelegve az élesztőben található TOR -fehérje eredeti felfedezése előtt amelyet Joe Heitman, Rao Movva és Mike Hall nevezett el TOR -nak, a Rapamycin célpontjának. A TOR -t eredetileg a Biozentrum és a Sandoz Pharmaceuticals cégnél fedezték fel 1991 -ben Bázelben, Svájcban, és a TOR név tovább tiszteli ezt a felfedezést, mivel a TOR németül ajtót vagy kaput jelent, és Bázel városát egykor egy fal szegélyezte kapuk a városba, köztük az ikonikus Spalentor . Az "mTOR" kezdetben a rapamicin emlős célpontját jelentette, de az "m" jelentését később "mechanisztikusra" változtatta. Hasonlóképpen, a későbbi felfedezésekkel a TOR zebra halat zTOR -nak, az Arabidopsis thaliana TOR -t AtTOR -nak, a Drosophila TOR -t dTOR -nak nevezték el. 2009 -ben a HUGO Gén Nómenklatúra Bizottsága (HGNC) hivatalosan megváltoztatta a FRAP1 génnevet mTOR -ra, amely a rapamicin mechanikus célpontja.
A TOR felfedezése és az mTOR későbbi azonosítása megnyitotta az ajtót a mTOR útvonal molekuláris és élettani vizsgálatához, és katalitikus hatással volt a kémiai biológia területének növekedésére, ahol kis molekulákat használnak szondaként biológia.
Funkció
Az mTOR integrálja az upstream utakból származó inputokat , beleértve az inzulint , a növekedési faktorokat (például IGF-1 és IGF-2 ) és az aminosavakat . Az mTOR érzékeli a sejtek tápanyag-, oxigén- és energiaszintjét is. Az mTOR útvonal az emlősök anyagcseréjének és fiziológiájának központi szabályozója, fontos szerepet játszik a szövetek, köztük a máj, az izom, a fehér és barna zsírszövet, valamint az agy működésében, és az emberi betegségekben, például cukorbetegségben , elhízásban , depresszióban szabályozatlan és bizonyos rákos megbetegedések . A rapamicin gátolja az mTOR -t azáltal, hogy az FKBP12 intracelluláris receptorához társul . A FKBP-12 - rapamicin komplex kötődik közvetlenül az FKBP12-rapamicin Binding (FRB) doménje mTOR kötődve gátolja annak aktivitását.
Komplexek
Az mTOR két szerkezetileg különálló komplex katalitikus alegysége: az mTORC1 és az mTORC2. A két komplex különböző szubcelluláris rekeszekben lokalizálódik, ezáltal befolyásolja aktiválásukat és működésüket. A Rheb általi aktiválás után az mTORC1 a Ragulator-Rag komplexben lokalizálódik a lizoszóma felületén, ahol ezután aktiválódik elegendő aminosav jelenlétében.
mTORC1
Az mTOR komplex 1 (mTORC1) az mTOR-ból, az mTOR ( Raptor ) szabályozáshoz kapcsolódó fehérjéből , az emlősök halálos SEC13 fehérjével ( mLST8 ) és a nem mag komponensekből, a PRAS40-ből és a DEPTOR-ból áll . Ez a komplex tápanyag/energia/redox szenzorként működik, és szabályozza a fehérjeszintézist. Az mTORC1 aktivitását a rapamicin , az inzulin, a növekedési faktorok, a foszfatidinsav , bizonyos aminosavak és származékaik (pl. L- leucin és β-hidroxi-β-metil-vajsav ), mechanikai ingerek és oxidatív stressz szabályozzák .
mTORC2
Az mTOR Complex 2 (mTORC2) az MTOR-ból, az MTOR ( RICTOR ) rapamicin-érzéketlen társából , az MLST8 -ból és az emlős stressz-aktivált protein-kináz kölcsönhatásba lépő 1-es fehérjéből ( mSIN1 ) áll. Kimutatták, hogy az mTORC2 az aktin citoszkeleton fontos szabályozójaként működik az F- aktin stresszrostok, a paxillin , a RhoA , a Rac1 , a Cdc42 és a protein kináz C α ( PKCα ) stimulálása révén . Az mTORC2 foszforilálja az Akt/PKB szerin/treonin protein kinázt is a Ser473 szerin maradékon, ezáltal befolyásolja az anyagcserét és a túlélést. Akt foszforilezés a szerin-maradék Ser473 által mTORC2 serkenti az Akt-on treoninmaradékon Thr308 által PDK1 és vezet a teljes Akt aktiváció. Ezenkívül az mTORC2 tirozin-protein-kináz- aktivitást mutat, és foszforilálja az inzulinszerű növekedési faktor 1-es receptort (IGF-1R) és az inzulin-receptort (InsR) a Tyr1131/1136 és Tyr1146/1151 tirozin-maradékokon, ami az IGF teljes aktiválásához vezet. -IR és InsR.
A rapamicin gátlása
A rapamicin gátolja az mTORC1-et, és úgy tűnik, hogy ez biztosítja a gyógyszer jótékony hatásának nagy részét (beleértve az élettartam meghosszabbítását állatkísérletekben). A rapamicin összetettebb hatást fejt ki az mTORC2 -re, csak bizonyos sejttípusokban gátolja hosszan tartó expozíció esetén. Az mTORC2 megszakítása diabéteszszerű tüneteket okoz a csökkent glükóztolerancia és inzulinérzékenység miatt.
Géntörlési kísérletek
Az mTORC2 jelzőút kevésbé definiált, mint az mTORC1 jelzőút. Az mTORC komplexek összetevőinek funkcióit leütések és kiütések segítségével tanulmányozták, és a következő fenotípusokat találták:
- NIP7 : A leütés csökkentette az mTORC2 aktivitást, amit az mTORC2 szubsztrátok csökkent foszforilációja jelez.
- RICTOR : A túlzott expresszió áttétekhez vezet, és a leütés gátolja a növekedési faktor által kiváltott PKC-foszforilációt. A Rictor konstitutív deléciója egerekben embrionális halálhoz vezet, míg a szövetspecifikus deléció különféle fenotípusokhoz vezet; a Rictor deléció gyakori fenotípusa a májban, a fehér zsírszövetben és a hasnyálmirigy béta -sejtjeiben a szisztémás glükózintolerancia és az inzulinrezisztencia egy vagy több szövetben. A Rictor expressziójának csökkenése egerekben csökkenti a hímek, de nem a nő élettartamát.
- mTOR: Az mTORC1 és az mTORC2 PP242 [2- (4-amino-1-izopropil-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol] gátlása autofágiahoz vagy apoptózis ; gátlása mTORC2 egyedül PP242 megakadályozza foszforilezése Ser-473 site AKT és letartóztatások a sejtek G1 fázisban a sejtciklus . Az mTOR expressziójának genetikai csökkenése egerekben jelentősen megnöveli az élettartamot.
- PDK1 : A kiütés halálos; a hipomorf allél kisebb szervtérfogatot és szervezetméretet eredményez, de normális AKT aktivációt.
- AKT : A kiütött egerek spontán apoptózist ( AKT1 ), súlyos cukorbetegséget ( AKT2 ), kis agyat ( AKT3 ) és növekedési hiányt (AKT1/AKT2) tapasztalnak. Az AKT1 heterozigóta egerek élettartama megnövekedett.
- A TOR1, az mTORC1 S. cerevisiae ortológja, mind a szén-, mind a nitrogén -anyagcsere szabályozója; A TOR1 KO törzsek szabályozzák a nitrogénre adott választ, valamint a szén rendelkezésre állását, jelezve, hogy ez a kulcsfontosságú táplálkozási transzduktor az élesztőben.
Klinikai jelentőség
Öregedés
Csökkent TOR aktivitást találtuk, hogy növelje élettartamát a S. cerevisiae , C. elegans , és D. melanogaster . Az mTOR inhibitor rapamicin megerősítette, hogy növeli az egerek élettartamát.
Feltételezések szerint egyes étrendek, például a kalóriakorlátozás és a metionin -korlátozás az élettartam meghosszabbodását okozzák az mTOR aktivitás csökkentésével. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy az mTOR jelátvitel fokozódhat az öregedés során, legalábbis bizonyos szövetekben, például a zsírszövetben, és a rapamicin részben befolyásolhatja ezt a növekedést. Egy alternatív elmélet szerint az mTOR -jelzés az antagonista pleiotrópia példája , és bár a magas mTOR -jelzés jó a korai életkorban, idős korban nem megfelelően magas szinten tartják. A kalóriakorlátozás és a metioninkorlátozás részben korlátozhatja az esszenciális aminosavak szintjét, beleértve a leucint és a metionint, amelyek az mTOR hatékony aktivátorai. A leucin patkány agyba történő beadásáról kimutatták, hogy csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt az mTOR útvonal aktiválása révén a hipotalamuszban.
Szerint a szabadgyök elméletét az öregedés , reaktív oxigénfajták károsíthatja a mitokondriális fehérjéket és csökkentik az ATP-termelést. Ezt követően az ATP-érzékeny AMPK- n keresztül az mTOR útvonal gátolódik, és az ATP-fogyasztó fehérjeszintézis lecsökken, mivel az mTORC1 foszforilációs kaszkádot kezdeményez, amely aktiválja a riboszómát . Így a sérült fehérjék aránya megnő. Ezenkívül az mTORC1 megzavarása közvetlenül gátolja a mitokondriális légzést . Ezeket az öregedési folyamatokkal kapcsolatos pozitív visszajelzéseket védőmechanizmusok ellensúlyozzák: A csökkent mTOR aktivitás (többek között) fokozza a diszfunkcionális sejtkomponensek autofágia útján történő eltávolítását .
Az mTOR az idősödéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) kulcsfontosságú kezdeményezője . Az interleukin 1 alfa (IL1A) az öregedő sejtek felszínén található, ahol az NF-κB pozitív visszacsatolási hurok miatt hozzájárul az SASP faktorok termeléséhez . Az mRNS transzlációja IL1A -ra nagymértékben függ az mTOR aktivitásától. mTOR aktivitását növeli a szinten Az IL1A, által közvetített MAPKAPK2 . mTOR gátlása ZFP36L1 megakadályozza a fehérje lebomlását transzkriptumok számos komponenseinek SASP tényezők.
Rák
Az mTOR jelátvitel túlzott aktiválása jelentősen hozzájárul a daganatok elindulásához és fejlődéséhez, és az mTOR aktivitását számos rákfajta, köztük emlő-, prosztata-, tüdő-, melanoma-, húgyhólyag-, agy- és vesekarcinóma esetén szabályozatlannak találták. A konstitutív aktivációnak számos oka van. A leggyakoribbak közé tartoznak a tumorszuppresszor PTEN gén mutációi. A PTEN -foszfatáz negatívan befolyásolja az mTOR jelátvitelt azáltal, hogy zavarja a PI3K , az mTOR upstream effektorja hatását . Ezenkívül az mTOR aktivitását sok rák esetében deregulálják a PI3K vagy Akt fokozott aktivitása következtében . Hasonlóképpen, a 4E-BP1 , S6K és eIF4E downstream mTOR effektorok túlzott expressziója rossz rák prognózishoz vezet. Továbbá, a TSC fehérjék mutációi, amelyek gátolják az mTOR aktivitását, tuberózus szklerózis komplex nevű állapothoz vezethetnek , ami jóindulatú elváltozásként jelenik meg, és növeli a vesesejtes karcinóma kockázatát .
Kimutatták, hogy a növekvő mTOR aktivitás serkenti a sejtciklus előrehaladását és fokozza a sejtproliferációt, főként a fehérjeszintézisre gyakorolt hatásának köszönhetően. Ezenkívül az aktív mTOR közvetett módon is támogatja a tumor növekedését az autofágia gátlásával . A konstitutívan aktivált mTOR funkciók ellátják a karcinóma sejteket oxigénnel és tápanyagokkal, a HIF1A transzlációjának növelésével és az angiogenezis támogatásával . Az mTOR segíti a rákos sejtek másik metabolikus alkalmazkodását is, hogy támogassa a növekedési ütemüket - a glikolitikus metabolizmus aktiválását . Az Akt2 , az mTOR, különösen az mTORC2 szubsztrátja , fokozza a PKM2 glikolitikus enzim expresszióját, ezáltal hozzájárulva a Warburg -hatáshoz .
Központi idegrendszeri betegségek / Agyműködés
Autizmus
Az mTOR szerepet játszik az autista spektrum rendellenességeiben előforduló gerjesztő szinapszisok „metszési” mechanizmusának kudarcában .
Alzheimer kór
Az mTOR jelátvitel több szempontból is keresztezi az Alzheimer -kór (AD) patológiáját, ami arra utal, hogy lehetséges szerepe van a betegség progressziójában. Általában az eredmények azt mutatják, hogy az mTOR jelző hiperaktivitást mutat az AD agyban. Például a humán AD agy postmortem vizsgálatai kimutatták a PTEN, Akt, S6K és mTOR szabályozási zavarát. Úgy tűnik, hogy az mTOR jelátvitel szoros kapcsolatban áll az oldható béta -amiloid (Aβ) és tau fehérjék jelenlétével, amelyek aggregálják és alkotják a betegség két jellemzőjét, az Aβ -plakkokat és a neurofibrilláris gubancokat. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az Aβ a PI3K/AKT útvonal aktivátora , ami aktiválja az mTOR -t. Ezenkívül az Aβ alkalmazása az N2K sejtekre növeli a p70S6K expresszióját, amely az mTOR egy downstream célpontja, amelyről ismert, hogy magasabb expressziót mutat a neuronokban, amelyek végül neurofibrilláris gubancokat fejlesztenek ki. A 7PA2 családi AD mutációval transzfektált kínai hörcsög petefészek sejtek szintén fokozott mTOR aktivitást mutatnak a kontrollokhoz képest, és a hiperaktivitást blokkolják gamma-szekretáz inhibitorral. Ezek az in vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy az Aβ koncentráció növelése növeli az mTOR jelátvitelt; azonban úgy gondolják, hogy a szignifikánsan nagy, citotoxikus Ap koncentrációk csökkentik az mTOR jelátvitelt.
Az in vitro megfigyelésekkel összhangban az mTOR aktivitás és az aktivált p70S6K szignifikánsan megnövekedett az AD állatmodellek kéregében és hippocampusában a kontrollokhoz képest. Az Aβ farmakológiai vagy genetikai eltávolítása AD állatmodellekben kiküszöböli a normális mTOR aktivitás zavarait, rámutatva az Aβ közvetlen részvételére az mTOR jelátvitelben. Ezenkívül az Aβ oligomerek injektálásával a normál egerek hippokampusaiba mTOR hiperaktivitást figyelhetünk meg. Úgy tűnik, hogy az AD-ra jellemző kognitív károsodásokat a PRAS-40 foszforilezése közvetíti, amely elválik és lehetővé teszi az mTOR hiperaktivitását, amikor foszforilálódik; a PRAS-40 foszforiláció gátlása megakadályozza az Aβ-indukált mTOR hiperaktivitást. Tekintettel ezekre az eredményekre, úgy tűnik, hogy az mTOR jelátviteli útvonal az Aβ-indukált toxicitás egyik mechanizmusa az AD-ben.
A tau fehérjék hiperfoszforilációja neurofibrilláris gubancokká az AD egyik jellegzetessége. A p70S6K aktivációról kimutatták, hogy fokozott foszforiláció és csökkent defoszforiláció révén elősegíti a gubancképződést, valamint az mTOR hiperaktivitását. Azt is felvetették, hogy az mTOR hozzájárul a tau patológiájához a tau és más fehérjék transzlációjának növelésével.
A szinaptikus plaszticitás kulcsfontosságú szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, két olyan folyamatban, amelyek súlyosan károsodnak az AD betegekben. A transzlációs kontrollról vagy a fehérje homeosztázis fenntartásáról kimutatták, hogy elengedhetetlen az idegi plaszticitáshoz, és az mTOR szabályozza. Úgy tűnik, hogy mind a fehérje túl-, mind alultermelése az mTOR aktivitás révén hozzájárul a tanulás és a memória károsodásához. Továbbá, tekintettel arra, hogy az mTOR túlműködésből eredő hiányok rapamicinnel történő kezeléssel enyhíthetők, lehetséges, hogy az mTOR fontos szerepet játszik a kinacionális működés befolyásolásában a szinaptikus plaszticitás révén. További bizonyíték az mTOR aktivitására a neurodegenerációban a legújabb eredményekből származik, amelyek azt mutatják, hogy az eIF2α-P, az mTOR útvonal felfelé irányuló célpontja, a transzlációs gátlás révén közvetíti a sejthalált a prion betegségekben.
Bizonyos bizonyítékok rámutatnak az mTOR szerepére az Aβ clearance csökkentésében is. mTOR az autofágia negatív szabályozója; ezért az mTOR jelátvitel hiperaktivitásának csökkentenie kell az Aβ clearance -t az AD agyban. Az autofágia zavarai potenciális patogenezis forrásai lehetnek a fehérje rosszul hajtogató betegségeiben, beleértve az AD -t is. A Huntington -kór egérmodelljeivel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a rapamicin -kezelés megkönnyíti a huntingtin -aggregátumok kiürülését. Talán ugyanez a kezelés hasznos lehet az Aβ lerakódások törlésében is.
Fehérjeszintézis és sejtnövekedés
Az mTORC1 aktiválása szükséges a miofibrilláris izomfehérjék szintéziséhez és a vázizomzat hipertrófiájához emberekben, mind a fizikai gyakorlatokra , mind bizonyos aminosavak vagy aminosavszármazékok lenyelésére válaszul . Kitartó inaktiválása mTORC1 jelzőberendezés vázizom megkönnyíti az izomtömeg és az erő alatt izomsorvadás idős korban, rákos cachexia és izomsorvadás származó fizikai inaktivitás . Úgy tűnik, hogy az mTORC2 aktiválása közvetíti a neuritok kinövését a differenciált egér neuro2a sejtekben . A prefrontális idegsejtek β-hidroxi-β-metil-butirát általi szakaszos mTOR-aktiválása gátolja az életkorral összefüggő kognitív hanyatlást, amely az állatok dendritikus metszésével jár, ami az embereknél is megfigyelhető jelenség.
• PA: foszfatidinsav
• mTOR: a rapamicin mechanikus célpontja
• AMP: adenozin-monofoszfát
• ATP: adenozin-trifoszfát
• AMPK: AMP-aktivált protein-kináz
• PGC-1α: peroxiszóma-proliferátor által aktivált gamma-koaktivátor-1α
• S6K1: p70S6 kináz
• 4EBP1: eukarióta transzlációs iniciátor 4E-kötő fehérje 1
• eIF4E: eukarióta transzlációs iniciációs faktor 4E
• RPS6: riboszómális fehérje S6
• eEF2: eukarióta megnyúlási faktor 2
• RE: rezisztencia gyakorlat ; EE: állóképességi gyakorlat
• Myo: myofibrillar ; Mito: mitokondriális
• AA: aminosavak
• HMB: β-hidroxi-β-metil-vajsav
• ↑ az aktivációt jelzi
• Τ gátlást jelent
A lizoszomális károsodás gátolja az mTOR -t és autofágia kialakulásához vezet
Az aktív mTOR C1 lizoszómákon helyezkedik el . Az mTOR gátolható, ha a lizoszomális membránt különböző exogén vagy endogén szerek károsítják, például betolakodó baktériumok , ozmotikusan aktív termékeket termelő membrán-áteresztő vegyszerek (ez a fajta sérülés modellezhető membrán-permeáns dipeptid prekurzorokkal, amelyek lizoszómákban polimerizálódnak), amiloid fehérje aggregátumok (lásd az Alzheimer -kór fenti szakaszát ) és citoplazmatikus szerves vagy szervetlen zárványok, beleértve az urátkristályokat és a kristályos szilícium -dioxidot . A lizoszomális/endomembrán utáni mTOR inaktivációs folyamatot a GALTOR nevű fehérjekomplex közvetíti. A GALTOR középpontjában a galektin-8 , a citoszolikus lektinek β-galaktozid-kötő szupercsaládjának, a galektineknek a tagja , amely felismeri a lizoszomális membrán károsodását azáltal, hogy kötődik a határoló endomembrán lumenes oldalán lévő glikánokhoz . A membrán károsodását követően a galektin-8 , amely rendszerint asszociál az mTOR-hoz homeosztatikus körülmények között, már nem lép kölcsönhatásba az mTOR-val, hanem most kötődik az SLC38A9 , az RRAGA / RRAGB és a LAMTOR1-hez , gátolva a Ragulator (LAMTOR1-5 komplex) guanin nukleotidcsere funkcióját -
A TOR általában az autofágia szabályozója, amelyet a legjobban az éhezésre adott válasz során tanulmányoznak, ami egy metabolikus válasz. A lizoszomális károsodás során azonban az mTOR gátlás aktiválja az autofágia választ minőség -ellenőrzési funkciójában, ami a lizofágia elnevezésű folyamathoz vezet, amely eltávolítja a sérült lizoszómákat. Ebben a szakaszban egy másik galektin , a galektin-3 kölcsönhatásba lép a TRIM16-mal, hogy irányítsa a sérült lizoszómák szelektív autofágiáját. A TRIM16 összegyűjti az ULK1 -et és más komplexek ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 és ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) fő komponenseit (Beclin 1 és ATG16L1 ), amelyek autofágiat indítanak el , sokan közülük közvetlenül az mTOR negatív irányítása alatt állnak, mint például az ULK1 -ATG13 komplex, vagy közvetett módon, például a III. osztályú PI3K komponensei (Beclin 1, ATG14 és VPS34), mivel azok az ULK1 foszforilációjának aktiválásától függenek, amikor az mTOR nem gátolja. Ezek autofágiát -driving komponensek fizikailag és funkcionálisan összekapcsolása egymással integrálása az összes folyamat szükséges autophagosomal képződése: (i) a ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 komplex társult a LC3B / GABARAP konjugáció gépek közvetlen közötti kölcsönhatásokat FIP200 / RB1CC1 és ATG16L1 , (II) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 komplex társult a Beclin 1 - VPS34 - ATG14 közvetlen közötti kölcsönhatásokat ATG13 „s HORMA domént és ATG14 , (iii) ATG16L1 kölcsönhatásba lép WIPI2 , amely kötődik PI3P , enzimatikus termék a III. osztály PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . Így az mTOR inaktiválása, amelyet a GALTOR-on keresztül indítottak lizoszomális károsodás után, valamint az AMPK galektin-9- en keresztüli egyidejű aktiválása (amely felismeri a lizoszomális membrán megsértését is), amely közvetlenül foszforilálja és aktiválja a fent felsorolt autofágia-rendszerek fő összetevőit ( ULK1 , Beclin 1 ) és tovább inaktiválja az mTORC1 -t, lehetővé teszi az erős autofágia indukciót és a sérült lizoszómák autofágikus eltávolítását.
Ezenkívül többféle ubikvitinációs esemény párhuzamba állítja és kiegészíti a galektin által vezérelt folyamatokat: A TRIM16-ULK1-Beclin-1 ubikvitinálása stabilizálja ezeket a komplexeket, elősegítve az autofágia aktiválását a fent leírtak szerint. Az ATG16L1 belső kötési affinitással rendelkezik az ubiquitinhez ); mivel számos károsodásnak kitett, glikozilezett lizoszomális membránprotein, például LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-acetilglucosamine-6- sulfatase, TSPAN6/ tetraspanin-6 , PSAP/ prosapaposin / és TMEM19 glikoproteinspecifikus FBXO27-felruházott ubiquitin-ligázzal történő ubikvitinálása A transzmembrán 192 fehérje hozzájárulhat a lizofágia kivitelezéséhez autofágikus receptorokon keresztül, mint például a p62/ SQSTM1 , amelyet a lizofágia során toboroznak, vagy más meghatározandó funkciókon keresztül.
Scleroderma
A szkleroderma , más néven szisztémás szklerózis , krónikus szisztémás autoimmun betegség, amelyet a bőr megkeményedése ( szkleró ) ( derma ) jellemez, és amely a belső szerveket súlyosabb formáiban érinti. Az mTOR szerepet játszik a fibrotikus betegségekben és az autoimmunitásban, és az mTORC út blokkolását vizsgálják, mint a szkleroderma kezelését.
mTOR inhibitorok, mint terápiák
Átültetés
Az mTOR gátlókat, pl. rapamicint már használják a transzplantátum kilökődésének megelőzésére .
Glikogén tárolási betegség
Egyes cikkek arról számoltak be, hogy a rapamicin gátolhatja az mTORC1 -et, így a GS (glikogén szintáz) foszforilációja fokozódhat a vázizomzatban. Ez a felfedezés egy potenciális új terápiás megközelítést jelent a glikogén tárolási betegségre, amely magában foglalja a glikogén felhalmozódását az izmokban.
Rákellenes
Az emberi rákok kezelésére két elsődleges mTOR -gátlót használnak, a temsirolimuszt és az everolimuszt . Az mTOR -gátlók számos rosszindulatú daganat, köztük a vesesejtes karcinóma (temsirolimus) és a hasnyálmirigyrák , az emlőrák és a vesesejtes karcinóma (everolimusz) kezelésére szolgálnak. Ezen szerek teljes mechanizmusa nem világos, de úgy gondolják, hogy úgy működnek, hogy rontják a tumor angiogenezisét és károsítják a G1/S átmenetet .
Öregedésgátló
Az mTOR inhibitorok hasznosak lehetnek számos életkorral összefüggő állapot, köztük neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésére/megelőzésére . Az mTOR gátlókkal, a daktolizibbal és az everolimusszal végzett rövid távú kezelés után idősek (65 évesek és idősebbek) esetében a kezelt alanyok fertőzéseinek száma egy év alatt csökkent.
Számos természetes vegyületről, beleértve az epigallokatechin -gallátot (EGCG), a koffeint , a kurkumint , a berberint , a kvercetint , a rezveratrolt és a pterostilbene -t , gátolják az mTOR -t , ha a tenyészet izolált sejtjeire alkalmazzák. Egyelőre nem áll rendelkezésre kiváló minőségű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ezek az anyagok gátolják az mTOR jelátvitelt vagy meghosszabbítják az élettartamot, ha emberek táplálékkiegészítőként veszik őket , annak ellenére, hogy az állatok, például a gyümölcslegyek és az egerek bátorító eredményeket mutatnak. Különféle kísérletek folynak.
Interakciók
Kimutatták, hogy a rapamicin mechanikus célpontja kölcsönhatásba lép:
Hivatkozások
További irodalom
- Saxton RA, Sabatini DM (2017. március). "mTOR jelzés a növekedésben, az anyagcserében és a betegségekben" . Cell . 168 (6): 960–976. doi : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC 5394987 . PMID 28283069 .
Külső linkek
- mTOR+fehérje az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)
- "mTOR jelzőútvonal az útvonal interakciós adatbázisban" . Nemzeti Rákkutató Intézet. Archiválva az eredetiből 2013-03-18 . Letöltve 2015-10-18 .
- Áttekintést az összes szerkezeti információ áll rendelkezésre a EKT- for UniProt : P42345 (szerin / treonin-protein kináz mTOR) a pDBE-KB .
