Leigh-szindróma - Leigh syndrome

Leigh-szindróma
Leigh-szindróma
Más nevek	Juvenilis szubakut nekrotizáló encephalomyelopathia, Leigh-betegség, infantilis szubakut necrotizing encephalomyelopathia, szubakut necrotizing encephalomyelopathia (SNEM)
	Számos rongyos vörös rost kimutatása izombiopsziában
Különlegesség	Ideggyógyászat

A Leigh-szindróma (más néven Leigh-betegség és szubakut nekrotizáló encephalomyelopathia ) örökletes neurometabolikus rendellenesség, amely befolyásolja a központi idegrendszert . Archibald Denis Leigh brit neuropszichiáterről kapta a nevét, aki 1951-ben írta le először az állapotot. A tiamin , a tiamin-monofoszfát és a tiamin-difoszfát normális szintje általában megtalálható, de a tiamin-trifoszfát szintje csökkent vagy hiányzik . Úgy gondolják, hogy ezt a tiamin-difoszfát-kináz enzim elzáródása okozza , ezért egyes betegeknél a kezelést naponta tiamintrifoszfáttal kell bevenni.

jelek és tünetek

A Leigh-szindróma tüneteit klasszikusan úgy írják le, hogy csecsemőkorban kezdődnek és több éven belül halálhoz vezetnek; azonban mivel több esetet elismernek, nyilvánvaló, hogy a tünetek bármely életkorban jelentkezhetnek - beleértve a serdülőkort vagy a felnőttkort is -, és a betegek sok éven át túlélhetik a diagnózist követően. A tünetek gyakran először egy kiváltó esemény után jelentkeznek, amely megadóztatja a test energiatermelését, például fertőzés vagy műtét. A Leigh-szindróma általános lefolyása epizodikus fejlődési visszafejlődésnek számít metabolikus stressz idején. Egyes betegeknél a betegség progressziója hosszú, a többieknél progresszív csökkenés tapasztalható.

A szindrómában szenvedő csecsemőknek olyan tünetei vannak, mint hasmenés , hányás és diszfágia (nyelési vagy szopási nehézség), ami a boldogulás sikertelenségéhez vezet . A korai Leigh-betegségben szenvedő gyermekek ingerlékenyebbek és sírósabbak lehetnek, mint az egészséges csecsemők. Gyakran előfordul görcsroham. A felesleges laktát mennyisége látható a Leigh-szindrómában szenvedő személy vizeletében , cerebrospinalis folyadékában és vérében .

A betegség előrehaladtával az izomrendszer az egész testben gyengül, mivel az agy nem tudja ellenőrizni az izmok összehúzódását. A hypotonia (alacsony izomtónus és erő), a dystonia (akaratlan, tartós izomösszehúzódás) és az ataxia (a mozgás kontrolljának hiánya) gyakran tapasztalható Leigh-betegségben szenvedőknél. A szemek különösen érinti; a szemet irányító izmok legyengülnek, megbénulnak vagy kontrollálhatatlanok az úgynevezett ophthalmoparesis (gyengeség vagy bénulás) és nystagmus (akaratlan szemmozgások) állapotokban . Néha lassú saccádokat is látni. A szív és a tüdő is meghibásodhat Leigh-betegség következtében. A hipertrófiás kardiomiopátia (a szívizom egy részének megvastagodása) szintén előfordul, és halált okozhat; aszimmetrikus septum hipertrófiát is társítottak Leigh szindrómához. Leigh-szindrómával járó kamrai septumhibákban szenvedő gyermekeknél, amelyeket piruvát-dehidrogenáz-hiány okoz, magas homlok és nagy fülek láthatók; az arc rendellenességei nem jellemzőek a Leigh-szindrómára.

A Leigh-szindrómában szenvedőknél azonban a légzési elégtelenség a leggyakoribb halálok. Egyéb neurológiai tünetek közé tartozik a perifériás neuropathia , a végtagok érzésének elvesztése, amelyet a perifériás idegrendszer károsodása okoz .

A hypertrichosis a Leigh-szindrómában figyelhető meg, amelyet a SURF1 maggén mutációi okoznak .

Genomika

Az emlősök tüdőszövetéből származó két egészséges mitokondrium, az elektronmikroszkópos vizsgálat alapján

Mutációk a mitokondriális DNS (mtDNS) és több mint 30 gének nukleáris DNS (gén SURF1 és néhány COX szerelvény faktorok) hozták összefüggésbe a Leigh-betegség.

Az oxidatív foszforiláció zavarait - azt a folyamatot, amelynek során a sejtek előállítják fő adenozin-trifoszfát (ATP) energiaforrását - akár az mtDNS, akár a mag által kódolt gének mutációi okozhatják. Ez utóbbiak teszik ki a Leigh-betegség többségét, bár nem mindig lehet azonosítani a betegségért felelős specifikus mutációt egy adott egyénnél. Az oxidatív foszforilációban szerepet játszó öt fehérjekomplexből négy leggyakrabban a Leigh-szindrómában bomlik meg, vagy a rosszul formázott fehérje miatt, vagy e komplexek összeállításának hibája miatt. A genetikai alapoktól függetlenül ez azt eredményezi, hogy a mutáció által érintett komplexek képtelenek ellátni az oxidatív foszforilációban betöltött szerepüket. Leigh-betegség esetén az agytörzs és a bazális ganglionok döntő sejtjei érintettek. Ez krónikus energiahiányt okoz a sejtekben, ami sejtpusztuláshoz vezet, és hatással van a központi idegrendszerre és gátolja a motoros funkciókat. A szív és más izmok szintén sok energiát igényelnek, és a Leigh-szindróma krónikus energiahiányai által okozott sejthalál befolyásolja őket.

Mitokondriális DNS mutációk

A mitokondriumok az eukarióta sejtekben nélkülözhetetlen organellumok . Feladatuk, hogy átalakítani a potenciális energia a glükóz , aminosavak , és zsírsavak be adenozin-trifoszfát (ATP) a folyamatot nevezzük oxidatív foszforiláció . A mitokondrium saját DNS-t hordoz , az úgynevezett mitokondriális DNS-t (mtDNS). Az mtDNS-ben tárolt információkat felhasználják az ATP termeléséhez elengedhetetlen enzimek előállításához.

A Leigh-szindróma eseteinek 20-25% -át a mitokondriális DNS mutációi okozzák. Ezen mutációk közül a leggyakoribb a Leigh-szindróma 10–20 százalékában fordul elő, és az MT-ATP6-ban fordul elő , amely egy gén kódolja az oxidatív foszforilációs lánc utolsó komplexjének fehérjét, az ATP-szintázt , egy enzimet, amely közvetlenül ATP-t generál. ATP-szintáz nélkül az elektrontranszport-lánc nem hoz létre ATP-t. A leggyakoribb MT-ATP6 mutációt találtak Leigh szindróma egy pontmutáció nukleotidnál 8993, amely megváltoztatja a timin egy guanin . Ez és más, a Leigh-szindrómához kapcsolódó pontmutációk destabilizálják vagy rosszul alakítják a fehérjekomplexumot, és az érintett sejtekben csökkentik az energiatermelést. Az oxidatív foszforilációs lánc első komplexének létrehozásában részt vevő számos mitokondriális gén - beleértve az MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 és MT-CO1 - géneket is bevonható Leigh-szindróma esetén .

A mitokondriális DNS-t matrilinealisan adják át az anyai öröklődésnek nevezett mintában - az anya a Leigh-szindróma génjeit tovább tudja vinni mind a férfi, mind a női gyermek számára, de az apák nem tudják továbbadni a mitokondriális géneket.

Nukleáris DNS mutációk

Az autoszomális recesszív öröklődési mintázat, amelyet a Leigh-szindróma egyes eseteiben láthattunk

A nukleáris DNS egy szervezet genomjának nagy részét tartalmazza, és a nemi úton szaporodó organizmusok mindkét szülőtől öröklődnek, ellentétben a mitokondriális DNS anyai öröklődési mintázatával. A nukleáris DNS-mutációk által okozott Leigh-szindróma autoszomális recesszív mintában öröklődik . Ez azt jelenti, hogy a mutáció génjének két példányára van szükség a betegség előidézéséhez, így két nem érintett szülőnek, akik mindegyike egy mutáns allélt hordoz , érintett gyermeke lehet, ha ez a gyermek mindkét szülőtől örökli a mutáns allélt.

A Leigh-szindróma 75-80 százalékát a nukleáris DNS mutációi okozzák; az oxidatív foszforilációban részt vevő negyedik komplex, a citokróm c-oxidáz (COX) működését vagy összeállítását befolyásoló mutációk okozzák a Leigh-betegség legtöbb esetét. A Leur- szindróma ezen altípusának leggyakoribb oka a SURF1 (surfeit1) nevű gén mutációi . Az a fehérje, amelyet a SURF1 kódol, korán megszűnik, és ezért nem tudja ellátni a funkcióját, és a COX alegységeit funkcionális fehérje komplexekké tereli. Ez COX fehérje hiányt eredményez, ami csökkenti a mitokondriumok által termelt energia mennyiségét. A SURF1 a 9. kromoszóma hosszú karján található . Egy másik nukleáris DNS-mutáció, amely Leigh-szindrómát okoz, a mitokondriumban egy másik fehérjekomplexet, a piruvát-dehidrogenázt érint , amely egy enzim a Link reakcióútban. A SURF1 mutációk bizonyos típusai a Leigh-szindróma egyik altípusát okozzák, amelynek különösen későn kezdődő, de hasonlóan változó klinikai lefolyása van.

A Leigh-szindrómához kapcsolódó egyéb nukleáris gének a 2. kromoszómán helyezkednek el ( BCS1L és NDUFA10 ); 5-ös kromoszóma ( sdhA , NDUFS4 , NDUFAF2 , és NDUFA2 ); 8. kromoszóma ( NDUFAF6 ), 10. kromoszóma ( COX15 ); a 11. kromoszóma ( NDUFS3 , NDUFS8 és FOXRED1 ); 12. kromoszóma ( NDUFA9 és NDUFA12 ); és a 19. kromoszóma ( NDUFS7 ). Ezen gének közül sok befolyásolja az első oxidatív foszforilációs komplexet.

X-kapcsolt Leigh-szindróma

Az X-hez kötött recesszív öröklődési mintázat, amelyet alkalmanként láthatunk Leigh-szindróma esetén.

A Leigh-szindróma oka lehet a piruvát-dehidrogenáz komplex (PDHC) hiánya is, amely leggyakrabban egy PDHC alegységet foglal magában, amelyet egy X-hez kapcsolt gén kódol ( OMIM 308930 ). A PDHC-hiány okozta Leigh-szindróma neurológiai jellemzői nem különböztethetők meg más formáktól. A PDHC-hiányban azonban nem észlelhetők nem neurológiai jellemzők (a tejsavas acidózis kivételével).

Az X-hez kötődő recesszív Leigh-szindróma sokkal gyakrabban érinti a férfi gyermekeket, mint a női gyermekeket, mert nekik csak az X-kromoszóma van . A női gyermekeknek a hibás gén két példányára lenne szükségük ahhoz, hogy az X-hez kapcsolódó Leigh-szindróma befolyásolja őket.

Francia kanadai Leigh-szindróma

A quebeci Saguenay-Lac-Saint-Jean régióban sokkal nagyobb arányban talált Leigh-szindróma típusát az LRPPRC gén mutációja okozza , amely a 2. kromoszóma kicsi („p”) karján található. Mindkét vegyület heterozigóta és homozigóta mutációkat figyeltek meg a francia kanadai Leigh-szindrómában. A betegség ezen altípusát először 1993-ban írták le a régió 34 gyermekénél, akik mindegyikének súlyos hiánya volt a citokróm c-oxidázban (COX), amely a mitokondriális elektrontranszport lánc negyedik komplexe . Bár az érintett sejtekben található fehérje alegységei működőképesek voltak, nem voltak megfelelően összeállítva. Megállapították, hogy a hiány szinte teljes az agy- és májszövetekben, és jelentős (a normál enzimaktivitás körülbelül 50% -a) a fibroblasztokban (kötőszöveti sejtek) és a vázizomzatban . Megállapították, hogy a vese- és a szívszövetekben nincs COX-hiány.

A kanadai francia Leigh-szindróma hasonló tünetekkel rendelkezik, mint más típusú Leigh-szindróma. A megjelenés életkora átlagosan 5 hónap, a halálozás középkora pedig 1 év és 7 hónap. Gyermekek a betegségben szenvedő egyedfejlődésileg késleltetett , van enyhén dysmorphiás arcvonások, beleértve hypoplasia a arcközép és széles orrnyereg , krónikus metabolikus acidózis , és hypotonia (csökkent izomerő). Egyéb tünetek a tachypnea (szokatlanul gyors légzési arány), gyenge szívási képesség, hipoglikémia (alacsony vércukorszint) és remegés . A súlyos, hirtelen metabolikus acidózis a halálozás gyakori oka.

Becslések a genetikai hordozók arányáról a Saguenay-Lac-Saint-Jean régióban 1: 23-tól 1: 28-ig terjednek; a betegségben született gyermekek számát 2063-ban 1-re becsülték, és 2473 élő születésből 1-re. A genealógiai vizsgálatok szerint a felelős mutációt a korai európai telepesek vezették be a régióba.

Kórélettan

A Leigh-szindróma jellegzetes tüneteit legalább részben az agytörzs , a bazális ganglionok , a kisagy és az agy más régióinak bilaterális, gócos elváltozásai okozzák . Az elváltozások különböző formákat öltenek, beleértve a demielinizáció , a spongiosis , a gliosis , a nekrózis és a kapilláris proliferáció területeit. A demielinizáció a myelinhüvely elvesztése az idegsejtek axonja körül , gátolja más neuronokkal való kommunikáció képességét. Az agytörzs részt vesz az olyan alapvető életfunkciók fenntartásában, mint a légzés, a nyelés és a keringés; a bazális ganglionok és a kisagy szabályozzák a mozgást és az egyensúlyt. Ezeknek a területeknek a károsodása tehát a Leigh-szindróma főbb tüneteit eredményezi - az ezen területek által ellenőrzött funkciók kontrolljának elvesztését.

A néha Leigh-szindrómához társuló tejsavas acidózist a piruvát felhalmozódása okozza , amelyet bizonyos típusú oxidatív foszforilációs hiányban szenvedő egyéneknél nem lehet feldolgozni. A piruvát vagy alakítjuk alanin keresztül alanin-aminotranszferáz vagy tejsavvá alakítanak által laktát-dehidrogenáz ; ezután mindkét anyag felhalmozódhat a szervezetben.

Diagnózis

A Leigh-szindrómát klinikai eredmények sugallják, és laboratóriumi és genetikai vizsgálatokkal igazolják.

Klinikai eredmények

A disztónia, a nystagmus és az autonóm idegrendszer problémái arra utalnak, hogy a Leigh-szindróma okozhatja a bazális ganglionok és az agytörzs károsodását. Más tünetek szintén jelzik az agy károsodását, mint például a hipertrichózis és a neurológiailag okozott süketség . A tejsavas acidózis vagy az acidemia és a hyperalaninemia ( a vérben az alanin szintjének emelkedése) laboratóriumi eredményei szintén Leigh-szindrómára utalhatnak. A vizeletben lévő szerves savak szintjének felmérése szintén jelezheti az anyagcsere útjának diszfunkcióját .

Megkülönböztető diagnózis

Más betegségek klinikai megjelenése hasonló lehet a Leigh-szindrómához; A hasonló klinikai tünetek egyéb okainak kizárása gyakran az első lépés a Leigh-szindróma diagnosztizálásában. A Leigh-kórhoz hasonlónak tűnő állapotok közé tartozik a perinatális asphyxia , a kernicterus , a szén-monoxid-mérgezés , a metanol-toxicitás , a tiaminhiány , a Wilson-kór , a biotinra reagáló bazális ganglion-betegség és az encephalitis egyes formái . A perinatális asphyxia kétoldali ganglialis elváltozásokat és a thalamus károsodását okozhatja , amelyek hasonlóak a Leigh-szindrómánál tapasztalt jelekhez. Ha a hiperbilirubinémiát nem kezelik fototerápiával , a bilirubin felhalmozódhat a bazális ganglionokban, és hasonló elváltozásokat okozhat, mint a Leigh-szindrómában. Ez a fototerápia megjelenése óta nem gyakori.

Kezelés

A borostyánkősavat tanulmányozták, és hatásosnak bizonyult mind Leigh-szindróma, mind MELAS-szindróma esetén . Nagy zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrend követhető, ha az X kromoszómán található gén szerepet játszik az egyén Leigh-szindrómájában. Tiamin (B ₁ -vitamin ) adható, ha ismert vagy feltételezhető a piruvát-dehidrogenáz hiány . A tejsavas acidózis tüneteit az étrend nátrium-hidrogén-karbonáttal (szódabikarbóna) vagy nátrium-citráttal történő kiegészítésével kezelik , de ezek az anyagok nem kezelik a Leigh-szindróma okát. A diklór-acetát hatékony lehet a Leigh-szindrómával összefüggő tejsavas acidózis kezelésében is; kutatások folynak erről az anyagról. A Q10 koenzim- kiegészítők bizonyos esetekben javították a tüneteket.

Az EPI-743 gyógyszer Leigh-szindrómával kapcsolatos klinikai vizsgálata folyamatban van.

2016-ban John Zhang és csapata az amerikai New York-i New Hope Termékenységi Központban orsóátviteli mitokondriális adományozási technikát hajtott végre egy mexikói anyánál, akit Leigh betegségben szenvedő csecsemő előállításának veszélye fenyegetett. Egészséges fiú született 2016. április 6-án. Azonban még nem biztos, hogy a technika teljesen megbízható és biztonságos.

Prognózis

A Leigh-szindróma különböző genetikai okainak és típusainak különböző prognózisai vannak, bár mindegyik rossz. A betegség legsúlyosabb formái, amelyeket az egyik érintett fehérje teljes hiánya okoz, néhány éves korban halált okoznak. Ha a hiány nem teljes, a prognózis valamivel jobb, és az érintett gyermek várhatóan 6-7 évet él át, és ritkán tizenéves koráig.

Járványtan

A Leigh-szindróma 40 000 élveszületés közül legalább egynél fordul elő, bár bizonyos populációknál jóval magasabb az arány. Quebec központjában , a Saguenay-Lac-Saint-Jean régióban a Leigh-szindróma 2000 újszülöttből 1-nél fordul elő.

Történelem

A Leigh-szindrómát először Denis Leigh írta le 1951-ben, és megkülönböztette a hasonló Wernicke-féle encephalopathiától 1954-ben. 1968-ban először megállapították a betegség és a mitokondriális aktivitás kapcsolatát, bár a citokróm c-oxidáz és más elektrontranszportlánc- fehérjék mutációit csak 1977-ben fedezték fel. .

Languages

In other projects