Cimetidin - Cimetidine
Klinikai adatok | |
---|---|
Kiejtés | / S ɪ m ɛ t ɪ d i n / vagy / s aɪ m ɛ t ɪ d i n / |
Kereskedelmi nevek | Tagamet, mások |
Más nevek | SKF-92334 |
AHFS / Drugs.com | Monográfia |
MedlinePlus | a682256 |
Licencadatok | |
Terhesség kategória |
|
Az adminisztráció módjai |
Szájon át , intramuszkuláris injekció , intravénás infúzió |
ATC kód | |
Jogi státusz | |
Jogi státusz | |
Farmakokinetikai adatok | |
Biológiai hozzáférhetőség | 60–70% |
Fehérje kötés | 13–25% |
Anyagcsere | Máj |
Metabolitok | • A cimetidin-szulfoxid • Hydroxycimetidine • guanil-karbamid cimetidin |
A cselekvés kezdete | 30 perc |
Eliminációs felezési idő | 123 perc (~ 2 óra) |
A cselekvés időtartama | 4-8 óra |
Kiválasztás | Vizelet |
Azonosítók | |
| |
CAS -szám | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
CHEMBL | |
CompTox műszerfal ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.052.012 |
Kémiai és fizikai adatok | |
Képlet | C 10 H 16 N 6 S |
Moláris tömeg | 252,34 g · mol −1 |
3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
(ellenőrizze) |
A cimetidin , amelyet többek között Tagamet márkanév alatt értékesítenek , hisztamin H 2 receptor antagonista, amely gátolja a gyomorsav termelést. Főleg gyomorégés és gyomorfekély kezelésére használják .
A hosszabb hatású H 2 receptor antagonisták kifejlesztése, amelyek kevesebb gyógyszerkölcsönhatást és káros hatást okoztak , mint például a ranitidin és a famotidin , csökkentette a cimetidin használatát, és bár továbbra is használják, a cimetidin már nem tartozik a H 2 szélesebb körben használtjai közé. receptor antagonisták.
A cimetidint 1971 -ben fejlesztették ki, és 1977 -ben kezdték forgalomba hozni. A cimetidint 1976 -ban engedélyezték az Egyesült Királyságban , és 1979 -ben az Amerikai Egyesült Államokban az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság engedélyezte receptre.
Orvosi felhasználás
A cimetidint a gyomorsavtermelés gátlására, valamint gyomorégés és peptikus fekélyek kezelésére használják .
Egyéb felhasználások
Egyes bizonyítékok azt sugallják, hogy a cimetidin hatékony lehet a gyakori szemölcsök kezelésében, de a szigorúbb kettős vak klinikai vizsgálatok azt találták, hogy nem hatékonyabb, mint a placebo.
Az előzetes bizonyítékok alátámasztják a kolorektális rák kiegészítő terápiájának előnyös szerepét.
A cimetidin gátolja az ALA szintáz aktivitását, és ezért terápiás értéke lehet az akut porfíria -rohamok megelőzésében és kezelésében .
Van néhány bizonyíték, amely alátámasztja a cimetidin alkalmazását a PFAPA kezelésében .
Mellékhatások
A cimetidin jelentett mellékhatásai közé tartozik a hasmenés , kiütések , szédülés , fáradtság , székrekedés és izomfájdalom , amelyek általában enyhék és átmeneti jellegűek. Beszámoltak arról, hogy az időseknél lelki zavart okozhat. Hormonális hatásai miatt a cimetidin ritkán okozhat szexuális diszfunkciót, beleértve a libidó elvesztését és a merevedési zavarokat, valamint a gynecomastia-t (0,1–0,2%) a férfiaknál a hosszú távú kezelés során. Ritkán intersticiális nephritist , csalánkiütést és angioödémát jelentettek a cimetidin -kezelés során. A cimetidint szintén gyakran társítják átmeneti megemelkedett aminotranszferáz aktivitással; hepatotoxicitás ritka.
Túladagolás
A cimetidin nagyon biztonságosnak tűnik túladagolás esetén , nem okoz tüneteket még súlyos túladagolás esetén sem (pl. 20 g).
Interakciók
A citokróm P450 enzimek nem szelektív gátlása miatt a cimetidin számos gyógyszerkölcsönhatással rendelkezik . A konkrét kölcsönhatásokra példák a következők:
- A cimetidin befolyásolja a metadon metabolizmusát , ami néha magasabb vérszintet és magasabb mellékhatások előfordulását eredményezi, és kölcsönhatásba léphet a maláriaellenes gyógyszerrel, a hidroxiklorokinnal .
- A cimetidin számos pszichoaktív gyógyszerrel is kölcsönhatásba léphet, beleértve a triciklusos antidepresszánsokat és a szelektív szerotonin -visszavétel -gátlókat , ami megnöveli e gyógyszerek vérszintjét és a későbbi toxicitás lehetőségét.
- A cimetidin beadását követően a zolmitriptán és aktív metabolitjai eliminációs felezési ideje és görbe alatti területe nagyjából megkétszereződött.
- A cimetidin a tubuláris kreatinin -szekréció hatékony inhibitora . A kreatinin a kreatin lebontásának metabolikus mellékterméke . Felhalmozási kreatinin társul uremia , de a tünetek a kreatinin felhalmozódása ismeretlen, mivel nehéz elkülöníteni a többi nitrogéntartalmú salakanyagok buildups.
- Mint sok más gyógyszer (pl. Eritromicin ), a cimetidin is zavarja a szervezet szildenafil -anyagcseréjét , emiatt növeli annak erejét és időtartamát (ezért mellékhatásai is valószínűbbek és szembetűnőbbek).
- Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat mutattak ki a CYP1A2 szubsztrát teofillinnel , a CYP2C9 szubsztrát tolbutamiddal , a CYP2D6 szubsztrát dezipraminnal és a CYP3A4 szubsztrát triazolammal mind a cimetidinnel, mind ezen enzimek más szubsztrátjaival való kölcsönhatás is.
- Klinikailag kimutatták, hogy a cimetidin csökkenti a mirtazapin , az imipramin , a timolol , a nebivolol , a spartein , a loratadin , a nortriptilin , a gabapentin és a dezipramin clearance -ét .
- A cimetidin gátolja a renális kiválasztódását a metformin és a prokainamid , ami növeli a keringési szintjének ezen gyógyszerek.
- A potenciális klinikai jelentőségű kölcsönhatások a cimetidinnel a warfarint , teofillint , fenitoint , karbamazepint , petidint és más opioid fájdalomcsillapítókat , triciklusos antidepresszánsokat , lidokaint , terfenadint , amiodaront , flekainidet , kinidint , fluorouracilot és benzodiazepint tartalmaznak .
- A cimetidin csökkentheti a prodrugok , a CYP2D6 szubsztrátok , például a kodein , a tramadol és a tamoxifen hatását .
- A cimetidin csökkenti a felszívódását a ketokonazol és itrakonazol (igénylő alacsony pH ).
- A cimetidin elméleti, de nem bizonyított előnyökkel jár a paracetamol toxicitásban . Ez azért van, mert az N-acetil-p-benzokinon-imin (NAPQI), egy metabolitja a paracetamol (acetaminofen), amely felelős a hepatotoxicitás , képződik belőle a citokróm P450 rendszer (specifikusan, CYP1A2, CYP2E1, és CYP3A4).
- A rákos áttétek kutatásában használják az E-szelektin blokkolójaként.
- Számos más gyógyszerkölcsönhatás.
Gyógyszertan
Farmakodinamika
Hisztamin H 2 receptor antagonizmus
A hatásmechanizmusa a cimetidin, mint egy savkötő olyan, mint a hisztamin H 2 -receptor antagonista . Azt találtuk, hogy kötődnek a H 2 -receptor egy K d 42 nM.
A citokróm P450 gátlása
A cimetidin erőteljes gátlója bizonyos citokróm P450 (CYP) enzimeknek , beleértve a CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 és CYP3A4 enzimeket . Úgy tűnik, hogy a gyógyszer elsősorban a CYP1A2 -t, a CYP2D6 -ot és a CYP3A4 -et gátolja, amelyek közül mérsékelt inhibitorként írják le. Ez figyelemre méltó, mivel ez a három CYP izoenzim részt vesz a CYP által közvetített gyógyszerek biotranszformációiban ; ugyanakkor a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 is részt vesz számos általánosan használt gyógyszer oxidatív metabolizmusában . Ennek eredményeként a cimetidin nagyszámú farmakokinetikai kölcsönhatásra képes .
A cimetidinről beszámoltak arról, hogy számos CYP enzim versenyképes és reverzibilis inhibitora , bár mechanizmuson alapuló (öngyilkosság) irreverzibilis gátlást is azonosítottak a cimetidin CYP2D6 gátlására vonatkozóan. Ez reverzibilisen gátolja a CYP enzimek által kötődését közvetlenül a komplexált hem - vas az aktív hely keresztül annak egyik imidazol gyűrű nitrogénatomot tartalmazó , és ezáltal blokkolja az oxidációs más gyógyszerek.
Antiandrogén és ösztrogén hatások
A cimetidinről megállapították, hogy nagy dózisokban gyenge antiandrogén aktivitással rendelkezik . Közvetlenül és versenyszerűen antagonizálja az androgén receptort (AR), az androgének biológiai célpontját , mint a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron (DHT). Azonban a cimetidin affinitása az AR -hoz nagyon gyenge; egy vizsgálatban az anabolikus szteroid metribolon affinitásának csak 0,00084% -át mutatta ki (100%) az emberi AR -hoz (K i = 140 μM és 1,18 nM). Mindenesetre, a kellően nagy dózisok, cimetidin bebizonyította gyenge, de szignifikáns antiandrogén hatást fejtenek ki állatokban, beleértve antiandrogén hatással a patkány ventrális prosztata és egér vese , csökkentése a súlyok a járulékos hím mirigyek , mint a prosztata és ondóhólyag patkányokban , és megnövekedett gonadotropin szint hím patkányokban ( az androgének által csökkentett negatív visszacsatolás miatt a HPG tengelyen ). Az AR-antagonizmuson kívül a cimetidinnel gátolták az ösztradiol 2- hidroxilezését ( az ösztradiol metabolikus inaktiválásában részt vevő CYP450 enzimek gátlása révén), ami megnövekedett ösztrogénszintet eredményez. A gyógyszerekről beszámoltak arról is, hogy egyes esetjelentésekben csökkentik a tesztoszteron bioszintézist és növelik a prolaktinszintet , amelyek másodlagos következményei lehetnek a megnövekedett ösztrogénszintnek.
Tipikus terápiás szinteken a cimetidin vagy nincs hatással a férfiak keringő tesztoszteron -koncentrációjára, vagy kismértékű növekedést okoz. A tesztoszteron szint cimetidinnel történő bármilyen emelkedését a HPG tengely negatív visszacsatolásának tulajdonítják, ami az AR antagonizmus miatt következik be. Tipikus klinikai dózisoknál, például a peptikus fekélybetegség kezelésére, a cimetidinnel történő gynecomastia ( emlőfejlődés ) előfordulása nagyon alacsony, kevesebb, mint 1%. A cimetidint szedő több mint 9000 beteget érintő felmérésben a gynecomastia volt a leggyakoribb endokrin rendszerrel kapcsolatos panasz, de csak a betegek 0,2% -ánál számoltak be róla. Nagy dózisok esetén, például a Zollinger -Ellison -szindróma kezelésére , a cimetidinnel együtt nagyobb arányban fordulhat elő gynecomastia. Egy kis vizsgálatban a gynecomastia 20% -os előfordulását figyelték meg 25 nyombélfekélyben szenvedő férfi betegnél, akiket napi 1600 mg cimetidinnel kezeltek. A tünetek 4 hónapos kezelés után jelentkeztek, és a cimetidin -kezelés abbahagyását követő egy hónapon belül megszűntek. Egy másik kis vizsgálatban, cimetidin ben ismertették, hogy indukált emlő változások és merevedési zavar 60% 22 kezelt férfi vele. Ezek a káros hatások minden esetben teljesen megszűntek, amikor a férfiakat cimetidintől ranitidinre váltották . Az Egyesült Királyság Általános Gyakorlati Kutatási Adatbázisának tanulmánya , amely több mint 80 000 férfit tartalmaz, megállapította, hogy a cimetidin-használók relatív gynecomastia kockázata 7,2 volt a nem használókhoz képest. Azoknál az embereknél, akik 1000 mg-nál nagyobb vagy egyenlő dózisú cimetidint szedtek, több mint 40-szer nagyobb volt a gynecomastia kockázata, mint a nem használóknál. A kockázat a cimetidin -kezelés megkezdését követő 7-12 hónapos időszakban volt a legnagyobb. A cimetidinnel kapcsolatos gynecomastia feltehetően az AR -k blokkolásának köszönhető a mellekben, ami ösztrogénhatást eredményez az androgéneknek ebben a szövetben , bár az ösztrogén metabolizmus gátlása miatt megnövekedett ösztrogénszint egy másik lehetséges mechanizmus. Egyes kutatásokban a cimetidint oligospermiával (csökkent spermiumszám ) és szexuális diszfunkcióval (pl. Csökkent libidó , merevedési zavar) is összefüggésbe hozták férfiaknál, amelyek hormonális kapcsolatban állnak.
AR-antagonista aktivitásának nagyon gyenge természetével összhangban a cimetidin minimális hatékonyságot mutatott az androgénfüggő állapotok, például a pattanások , a hirsutizmus (túlzott hajnövekedés) és a hiperandrogenizmus (magas androgénszint) kezelésében nőknél. Mint ilyen, használata ilyen javallatokra nem ajánlott.
Farmakokinetika
A cimetidin gyorsan felszívódik az alkalmazás módjától függetlenül . A cimetidin orális biohasznosulása 60-70%. A cimetidin hatása szájon át történő bevételkor 30 perc, a csúcsértékek 1-3 órán belül jelentkeznek. A cimetidin széles körben elterjedt az összes szövetben . Képes átlépni a vér -agy gáton, és hatással lehet a központi idegrendszerre (pl. Fejfájás , szédülés , aluszékonyság ). A cimetidin eloszlási térfogata felnőtteknél 0,8 l/kg, gyermekeknél 1,2-2,1 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődése 13-25%, és állítólag nincs farmakológiai jelentősége. A cimetidin viszonylag kevés metabolizmuson megy keresztül, 56-85 % -a változatlan formában ürül . A májban cimetidin -szulfoxiddá, hidroxi -cimetidinné és guanil -karbamid -cimetidinné metabolizálódik . A cimetidin fő metabolitja a szulfoxid , amely a kiválasztott anyag körülbelül 30% -át teszi ki. A cimetidin gyorsan eliminálódik , eliminációs felezési ideje 123 perc, vagy körülbelül 2 óra. Azt mondják, hogy a hatás időtartama 4-8 óra. A gyógyszeres kezelés elsősorban szüntetni a vizelettel .
Történelem
A cimetidint, amelyet az FDA engedélyezett a gyomorsav -szekréció gátlására, számos bőrgyógyászati betegségben támogatják. A cimetidin volt a prototípusos hisztamin H 2 receptor antagonista , amelyből az osztály későbbi tagjait fejlesztették ki. A cimetidin a James W Black , C. Robin Ganellin és mások által a Welwyn Garden City -ben (ma a GlaxoSmithKline része ) lévő Smith, Kline és French (SK&F) Laboratories projektjének a csúcspontja volt , hogy kifejlesszenek egy hisztamin receptor antagonistát a gyomorsav elnyomására. kiválasztás. Ez volt az egyik első racionális gyógyszer -tervezési módszerrel felfedezett gyógyszer . Sir James W. Black megosztotta az 1988 -as fiziológiai vagy orvosi Nobel -díjat a propranolol felfedezéséért, és a cimetidin felfedezéséért is elismerik.
Abban az időben (1964) a hisztaminról ismert, hogy serkenti a gyomorsav szekrécióját, de azt is, hogy a hagyományos antihisztaminok nem voltak hatással a savtermelésre. Ennek során az SK&F tudósai bebizonyították a hisztamin H 2 receptorok létezését is .
Az SK&F csapata racionális gyógyszer-tervezési struktúrát használt a hisztamin szerkezetéből kiindulva-ez volt az egyetlen tervezési ólom, mivel semmit sem lehetett tudni az akkor hipotetikus H 2 receptorról. Több száz módosított vegyületet szintetizáltak annak érdekében, hogy kifejlesszék a receptor modelljét. Az első áttörés az N α -guanilhisztamin, egy részleges H 2 receptor antagonista volt. Ebből az ólomból a receptor modell tovább finomult, és végül a burimamid , az első H 2 receptor antagonista kifejlesztéséhez vezetett . A burimamid, a H 2 receptor specifikus kompetitív antagonistája , 100 -szor erősebb, mint az N α -guanilhisztamin, bebizonyította a H 2 receptor létezését .
Burimamid volt még mindig nem eléggé hatásos orális adagolásra, és további módosítása a szerkezet alapján módosítja a pKa az a vegyület, kifejlesztéséhez vezetett a metiamid . A metiamid hatásos szer volt; azonban elfogadhatatlan nephrotoxicitással és agranulocitózissal társult . A toxicitás a tiokarbamid -csoportból származik, és a hasonló guanidin -analógokat a cimetidin végső felfedezéséig vizsgálták. A vegyületet 1972 -ben szintetizálták és 1973 -ra toxikológiailag értékelték.
A cimetidint először az Egyesült Királyságban, 1976 -ban, az Egyesült Államokban pedig 1977 augusztusában hozták forgalomba; ezért a H 2 receptor antagonista program elindításától a kereskedelmi forgalomba hozatalig 12 év telt el . 1979-re a Tagametet több mint 100 országban értékesítették, és az Egyesült Államokban, Kanadában és számos más országban a legkeresettebb vényköteles termék lett. 1997 novemberében az Amerikai Kémiai Társaság és az Egyesült Királyság Királyi Kémiai Társasága közösen ismerte el a munkát mérföldkőnek a kábítószer -felfedezésben, azáltal, hogy a SmithKline Beecham New Frontiers Science Park kutatóintézeteiben, Harlow -ban tartott ünnepség keretében nemzetközi történelmi kémiai mérföldkőnek minősítette. Anglia.
A "Tagamet" kereskedelmi név a két szó "egy tag onist" és "ci met idine" összeolvasztásával született . Az amerikai gyógyszerpiacra történő bevezetést követően két másik H 2 receptor antagonistát hagytak jóvá, a ranitidint (Zantac, Glaxo Labs) és a famotidint (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). A cimetidin lett az első olyan gyógyszer, amely elérte az évi 1 milliárd dollárt értékesítésben, így ez lett az első nagy sikerű gyógyszer .
A várhatóan 2012 -ben hatályba lépő ügyletben a GlaxoSmithKline eladta a Tagamet és további 16 márkát a Prestige Brandsnek .
A Tagamet-et mára nagyrészt felváltották a peptikus fekélyek kezelésére szolgáló protonpumpa-gátlók, de ma már számos országban kapható gyomorégés elleni vény nélkül kapható gyógyszerként.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Cimetidin" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.