Ciklofoszfamid - Cyclophosphamide
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés | / ˌ s aɪ k l oʊ f ɒ s f ə ˌ m aɪ d , - L ə - / |
| Kereskedelmi nevek | Liofilizált Cytoxan, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cycloblastin |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a682080 |
| Terhesség kategória |
|
| Az ügyintézés módjai |
Szájon keresztül , vénába adott injekció formájában |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | > 75% (szájon át) |
| Fehérje kötés | > 60% |
| Anyagcsere | Máj |
| Eliminációs felezési idő | 3-12 óra |
| Kiválasztás | Vese |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.015 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P |
| Moláris tömeg | 261,08 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| Olvadáspont | 2 ° C (36 ° F) |
| |
| |
| (ellenőrizze) | |
A ciklofoszfamid ( CP ), más néven citofoszfán néven is ismert , kemoterápiaként és az immunrendszer elnyomására használt gyógyszer . Kemoterápiaként limfóma , myeloma multiplex , leukémia , petefészekrák , emlőrák , kissejtes tüdőrák , neuroblasztóma és szarkóma kezelésére használják . Mint immunválasz szupresszor hogy használják a nephroticus szindróma , Wegener Granulomatózis , és az azt követő szervátültetés , egyéb feltételek mellett. Szájon át vagy vénába adott injekció formájában kell bevenni .
A legtöbb embernél mellékhatások jelentkeznek. Gyakori mellékhatások az alacsony fehérvérsejtszám , étvágytalanság, hányás, hajhullás és hólyagvérzés . Egyéb súlyos mellékhatások közé tartozik a rák megnövekedett kockázata, a meddőség , az allergiás reakciók és a tüdőfibrózis . A ciklofoszfamid az alkilálószer és a nitrogén -mustár gyógyszerek családjába tartozik. Úgy gondolják, hogy úgy működik, hogy zavarja a DNS megkettőződését és az RNS létrehozását .
A ciklofoszfamidot 1959 -ben engedélyezték orvosi használatra az Egyesült Államokban. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel .
Orvosi felhasználások
A ciklofoszfamidot rákok és autoimmun betegségek kezelésére használják . A betegség gyors leküzdésére használják. Mérgező hatása miatt a lehető leghamarabb kevésbé toxikus gyógyszerekkel helyettesítik. Rendszeres és gyakori laboratóriumi vizsgálatokra van szükség a veseműködés monitorozásához, a gyógyszerek által kiváltott hólyag szövődmények elkerüléséhez és a csontvelő toxicitás szűréséhez .
Rák
A ciklofoszfamidot főleg más kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazzák a limfómák , az agyrák egyes formái , a neuroblasztóma , a leukémia és néhány szolid tumor kezelésére.
Az Oncovet C (Chemovet SA) az első, Latin-Amerikában engedélyezett gyógyszer kutyák és macskák rákának (végbélzsákok, hólyagkarcinómák, húgycső-karcinómák, hemangioszarkómák, limfómák, hízósejtdaganat, osteosarcomák, lágyrész-szarkóma) kezelésére. ), macskarák (emlőkarcinóma, hemangioszarkóma, limfóma, plazmacitóma, krónikus limfocitás leukémia, leukémia akut mielogén, hízósejtes daganat). Különféle kezelési sémákban alkalmazható, például indukciós terápia, adjuváns, neoadjuváns, fenntartó és metronómiai kemoterápia.
Autoimmun betegség
A ciklofoszfamid csökkenti az immunrendszer válaszreakcióit , és bár a toxicitással kapcsolatos aggályok csak súlyos betegségben szenvedő betegekre korlátozzák a használatát, továbbra is fontos kezelést jelent az életveszélyes autoimmun betegségek esetében, ahol a betegségmódosító reumaellenes szerek (DMARD) hatástalanok voltak. Például a szisztémás lupus erythematosus súlyos lupus nephritis esetén reagálhat a pulzáló ciklofoszfamidra. A ciklofoszfamidot minimális változásokkal járó betegségek , súlyos reumatoid artritisz , poliangiitiszes granulomatózis , Goodpasture -szindróma és szklerózis multiplex kezelésére is alkalmazzák .
Lehetséges mellékhatásai, például amenorrhoea vagy petefészek -elégtelenség miatt a ciklofoszfamidot a kezelés korai fázisaiban használják, és később más gyógyszerekkel, például mikofenolsavval vagy ACA -val helyettesítik.
AL amiloidózis
A ciklofoszfamid, amelyet talidomiddal vagy lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva alkalmaztak, bizonyította hatékonyságát az AL amiloidózis off-label kezelésében . Úgy tűnik, hogy alternatívája a hagyományosabb melfalán kezelésnek azoknál az embereknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra.
Graft-versus-host betegség
A graft-versus-host betegség (GVHD) az allogén őssejt-transzplantáció egyik fő akadálya, mivel a donor T-sejt immunreakciói vannak a befogadó személy ellen. A GVHD gyakran elkerülhető a graft T-sejt-kimerülésével . A nagy dózisú ciklofoszfamid transzplantáció utáni alkalmazása félig illeszkedő vagy haploidentikus donor vérképző őssejt-transzplantációban csökkenti a GVHD-t, még csökkentett kondicionáló rendszer alkalmazása után is .
Ellenjavallatok
A többi alkilező szerhez hasonlóan a ciklofoszfamid is teratogén, és ellenjavallt terhes nőknél ( D terhességi kategória ), kivéve az anya életveszélyes körülményeit. A ciklofoszfamid alkalmazásának további relatív ellenjavallatai közé tartozik a laktáció , az aktív fertőzés, a neutropenia vagy a hólyagtoxicitás.
A ciklofoszfamid egy terhességi D kategóriájú gyógyszer, és születési rendellenességeket okoz. A rák vagy a lupus kezelésére szolgáló ciklofoszfamid első trimeszterben való expozíciója "ciklofoszfamid -embriopátia" feliratú rendellenességek mintázatát mutatja, beleértve a növekedés korlátozását , a fül és az arc rendellenességeit, a számjegyek hiányát és a hipoplasztikus végtagokat.
Mellékhatások
A ciklofoszfamid mellékhatásai a kumulatív gyógyszeradaghoz kapcsolódnak, és magukban foglalják a kemoterápia által kiváltott hányingert és hányást , csontvelő-elnyomást , gyomorfájást , vérzéses cystitist , hasmenést , a bőr/körmök sötétedését, alopeciát (hajhullást) vagy a haj elvékonyodását, a haj színének és szerkezetének megváltozása, letargia és mély gonadotoxicitás. Egyéb mellékhatások lehetnek a könnyű véraláfutás/vérzés, ízületi fájdalom, szájsebek, lassan gyógyuló meglévő sebek, a vizelet mennyiségének szokatlan csökkenése vagy szokatlan fáradtság vagy gyengeség. A lehetséges mellékhatások közé tartozik a leukopenia, a fertőzés, a hólyag toxicitása és a rák is.
A tüdőkárosodás ritka, de két klinikai mintával jelentkezhet: korai, akut tüdőgyulladással és krónikus, progresszív fibrózissal . A kardiotoxicitás komoly probléma azoknál az embereknél, akiket nagyobb dózissal kezelnek.
A nagy dózisú intravénás ciklofoszfamid a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) szindrómát és potenciálisan halálos hyponatremiát okozhat, ha a gyógyszer által kiváltott cystitis megelőzésére intravénás folyadékkal egészítik ki. Míg a SIADH -t elsősorban a ciklofoszfamid magasabb dózisaival írták le, előfordulhat a gyulladásos rendellenességek kezelésére használt alacsonyabb dózisoknál is.
Hólyagvérzés
Az akrolein mérgező a húgyhólyag hámjára, és vérzéses cystitishez vezethet , amely mikroszkopikus vagy durva haematuriával és esetenként dysuriaval jár . A vérzéses cystitis kockázata minimálisra csökkenthető megfelelő folyadékbevitel mellett, elkerülve az éjszakai adagolást és a mesna (nátrium-2-merkaptoetán-szulfonát), egy szulfhidril-donor, amely megköti és méregteleníti az akroleint. A ciklofoszfamid szakaszos adagolása csökkenti a gyógyszer kumulatív dózisát, csökkenti a hólyag akrolein -expozícióját, és ugyanolyan hatásos, mint a lupus nephritis kezelésében a napi kezelés .
Fertőzés
A ciklofoszfamid használatából eredő neutropenia vagy lymphopenia hajlamosíthat az embereket különféle bakteriális , gombás és opportunista fertőzésekre . Egyetlen közzétett iránymutatás sem terjed ki a PCP- profilaxisra azoknak a reumatológiai betegségekben szenvedőknek, akik immunszuppresszív gyógyszereket kapnak , de egyesek azt javasolják, hogy nagy dózisú gyógyszereket kapjanak.
Meddőség
A ciklofoszfamidról kimutatták, hogy jelentősen növeli a nőknél a korai menopauza , valamint a férfiak és a nők meddőségének kockázatát, amelynek valószínűsége nő a kumulatív gyógyszeradaggal és a beteg életkorának növekedésével. Az ilyen meddőség általában átmeneti, de tartós is lehet. A leuprorelin alkalmazása reproduktív korú nőknél az időszakosan adagolt ciklofoszfamid alkalmazása előtt csökkentheti a korai menopauza és a meddőség kockázatát.
Rák
A ciklofoszfamid rákkeltő, és növelheti a limfómák , leukémia , bőrrák , a húgyhólyag átmeneti sejtes karcinóma vagy más rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Mieloproliferatív daganatok , beleértve az akut leukémiát , a non-Hodgkin limfómát és a myeloma multiplexet , 119 rheumatoid arthritisben szenvedő beteg közül 5-nél fordult elő a ciklofoszfamid beadását követő első évtizedben, szemben a krónikus lymphocytás leukémia egy esetével 119 rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél. A másodlagos akut myeloid leukémia (terápiával kapcsolatos AML vagy "t-AML") feltehetően ciklofoszfamidot indukáló mutációk vagy magas kockázatú mieloid klón kiválasztása miatt fordul elő.
Ez a kockázat függhet az adagtól és más tényezőktől, beleértve az állapotot, más szereket vagy kezelési módokat (beleértve a sugárterápiát ), a kezelés hosszát és intenzitását. Egyes kezelési rendeknél ez ritka. Például az emlőrák CMF-terápiája (ahol az összesített dózis jellemzően kevesebb, mint 20 gramm ciklofoszfamid) AML-kockázatot jelent, kevesebb, mint 1/2000, néhány tanulmány szerint a háttérhez képest nem fokozott kockázat. Más kezelési rendek, amelyek nagyobb dózist tartalmaznak, 1-2% -os vagy annál nagyobb kockázatot hordozhatnak. A ciklofoszfamid által kiváltott AML, amikor ez megtörténik, általában néhány évvel a kezelés után jelentkezik, előfordulási gyakorisága 3–9 év körüli. Kilenc év után a kockázat háttérbe szorul. Amikor AML fordul elő, azt gyakran mielodiszpláziás szindróma fázis előzi meg , mielőtt nyilvánvaló akut leukémiává alakulna. A ciklofoszfamid által kiváltott leukémia gyakran komplex citogenetikával jár , amely rosszabb prognózissal jár, mint a de novo AML.
Gyógyszertan
Az orális ciklofoszfamid gyorsan felszívódik, majd vegyes funkciójú oxidáz enzimekkel ( citokróm P450 rendszer) a májban aktív metabolitokká alakul . A fő aktív metabolit a 4-hidroxi- ciklofoszfamid , amely egyensúlyban van tautomerjével , az aldofoszfamiddal . A legtöbb aldofoszfamid azután oxidálunk enzim aldehid-dehidrogenáz (ALDH), hogy carboxycyclophosphamide . Az aldofoszfamid kis része szabadon diffundál a sejtekbe, ahol két vegyületté bomlik: foszforamid -mustár és akrolein. A ciklofoszfamid aktív metabolitjai erősen kötődnek a fehérjékhez és eloszlanak az összes szövetben, feltételezik, hogy átjutnak a méhlepényen, és ismert, hogy jelen vannak az anyatejben .
Ez kifejezetten az oxazafoszforin gyógyszerek csoportjába tartozik.
A ciklofoszfamid metabolitjai elsősorban változatlan formában választódnak ki a vizelettel, és a gyógyszer adagolását megfelelően kell módosítani a veseműködési zavarok hátterében. A máj mikroszomális enzimaktivitását megváltoztató gyógyszerek (pl. Alkohol , barbiturátok , rifampicin vagy fenitoin ) a ciklofoszfamid metabolizmusának felgyorsulását eredményezhetik, növelve mind a gyógyszer farmakológiai, mind toxikus hatásait; alternatívaként a máj mikroszomális enzimeket gátló gyógyszerek (pl. kortikoszteroidok , triciklusos antidepresszánsok vagy allopurinol ) a ciklofoszfamid lassabb átalakulását eredményezik metabolitjaivá, és ennek következtében csökkennek a terápiás és toxikus hatások.
A ciklofoszfamid csökkenti a plazma pszeudokolinészteráz aktivitását, és szukcinilkolinnal egyidejűleg történő alkalmazás esetén hosszan tartó neuromuscularis blokádot eredményezhet . A triciklikus antidepresszánsok és más antikolinerg szerek késleltetett húgyhólyag -ürítést és az akroleinnel való hosszabb hólyag -expozíciót okozhatnak.
A cselekvés mechanizmusa
A ciklofoszfamid fő hatása a foszforamid -mustár metabolitjának köszönhető. Ez a metabolit csak olyan sejtekben képződik, amelyekben alacsony az ALDH szint . A foszforamid-mustár DNS-keresztkötéseket képez mind a DNS-szálak között, mind azokon belül, guanin N-7 pozíciókban (az úgynevezett szálak közötti és a szálak közötti keresztkötések). Ez visszafordíthatatlan, és sejt apoptózishoz vezet .
Cyclophosphamidnak viszonylag kevés tipikus kemoterápiás toxicitás, mint a Belbiztonsági vannak jelen viszonylag nagy koncentrációban csontvelő őssejtek , a máj és a bél epitélium . Belbiztonsági védeni ezeket aktívan osztódó szövetekben elleni toxikus hatásait foszforamidot mustár és az akrolein átalakításával aldofoszfamid hogy carboxycyclophosphamide , hogy nem ad okot, hogy a toxikus metabolitok foszforamid mustár és akrolein. Ennek oka az, hogy a karboxi-ciklofoszfamid nem tud β-eliminációnak alávetni magát (a karboxilát elektron-adományozó csoportként működik, és semlegesíti az átalakulás lehetőségét), megakadályozva a nitrogén-mustár aktiválódását és az azt követő alkilezést .
A ciklofoszfamid kedvező immunmoduláló hatásokat vált ki az adaptív immunterápiában . A javasolt mechanizmusok a következők:
- T-szabályozó sejtek (CD4 + CD25 + T-sejtek) eliminálása naiv és daganatot hordozó gazdaszervezetekben
- T -sejt növekedési faktorok, például I. típusú IFN indukciója és/vagy
- Az örökbefogadott, tumorreaktív effektor T-sejtek fokozott oltása immunológiai űrrés létrehozásával.
Így a recipiens gazdaszervezetek ciklofoszfamid előkondícionálását alkalmazták (donor T -sejtek esetében) az immunitás fokozására a naiv gazdaszervezetekben, valamint az örökbefogadó T -sejtes immunterápiás sémák, valamint az aktív vakcinázási stratégiák fokozására, amelyek objektív tumorellenes immunitást váltanak ki.
Történelem
Amint arról az OM Colvin beszámolt a ciklofoszfamid kifejlődésével és klinikai alkalmazásaival foglalkozó tanulmányában,
A foszforamid -mustárt, a ciklofoszfamid egyik fő mérgező metabolitját, Friedman és Seligman szintetizálta és jelentette be 1954 -ben… Azt feltételezték, hogy a foszfátkötés jelenléte a nitrogénatommal inaktiválhatja a nitrogén -mustár részt, de a foszfátkötés hasított gyomorrákban és más, magas foszfamidáz -tartalmú daganatokban. Azonban a ciklofoszfamid klinikai hatékonyságának igazolása után végzett vizsgálatokban a foszforamid -mustár in vitro citotoxikusnak bizonyult (a lábjegyzet kihagyva), de alacsony terápiás indexű in vivo .
A ciklofoszfamidot és a hozzá kapcsolódó nitrogén -mustárból származó alkilálószert, ifoszfamidot Norbert Brock és az ASTA (ma Baxter Oncology) fejlesztették ki. Brock és csapata több mint 1000 jelölt oxazafoszforin -vegyületet szintetizált és szűrt. A bázikus nitrogén -mustárt nem toxikus "szállítási formává" alakították át. Ez a szállítási forma prodrug volt, ezt követően aktívan szállították a rákos sejtekbe. A sejtekbe kerülve az előgyógyszer enzimatikusan átalakult aktív, toxikus formává. Az első klinikai vizsgálatokat az 1950 -es évek végén tették közzé. 1959 -ben a nyolcadik citotoxikus rákellenes szer lett, amelyet az FDA jóváhagyott .
Társadalom és kultúra
A CP rövidítés gyakori, bár a gyógyszernevek rövidítése nem a legjobb gyakorlat az orvostudományban.
Kutatás
Az immunrendszerre gyakorolt hatása miatt állatkísérletekben használják. A rágcsálókat intraperitoneálisan vagy 150 mg/kg egyszeri dózissal, vagy két adaggal (150 és 100 mg/kg) injektálják két napon keresztül. Ez olyan alkalmazásokhoz használható, mint például:
- Az EPA aggódhat a tervezett mikrobák lehetséges emberi patogenitása miatt az MCAN felülvizsgálata során. Különösen azoknál a baktériumoknál, amelyek potenciális fogyasztói expozíciónak vannak kitéve, megkövetelik a mikroba tesztelését immunhiányos patkányokon.
- A ciklofoszfamid pozitív kontrollt biztosít egy új gyógyszer immunválaszának tanulmányozásakor.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Ciklofoszfamid" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.
- 3 018 302 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom Új ciklikus foszforsav -észter -amidok és ezek előállítása. (szabadalom a ciklofoszfamidra).