Adrenerg receptor - Adrenergic receptor
Az adrenerg receptorok vagy az adrenoreceptorok a G fehérjéhez kapcsolt receptorok egy csoportja , amelyek számos katekolamin, például a norepinefrin (noradrenalin) és az epinefrin (adrenalin) célpontjai , de számos olyan gyógyszer is, mint a béta-blokkolók , béta-2 (β 2 ) agonisták és alfa-2 (α 2 ) agonisták , amelyeket például magas vérnyomás és asztma kezelésére használnak .
Sok sejt rendelkezik ezekkel a receptorokkal, és a katekolamin receptorhoz való kötődése általában stimulálja a szimpatikus idegrendszert (SNS). Az SNS felelős a harc vagy menekülés válaszért , amelyet olyan tapasztalatok váltanak ki, mint a testmozgás vagy a félelmet okozó helyzetek. Ez a válasz kitágítja a pupillákat , növeli a pulzusszámot, mozgósítja az energiát, és a véráramlást a nem létfontosságú szervekből a vázizomba irányítja . Ezek a hatások együttesen hajlamosak a fizikai teljesítmény pillanatnyi növelésére.
Történelem
A 19. század fordulóján egyetértés volt abban, hogy a szimpatikus idegek stimulálása különböző hatásokat okozhat a testszövetekre, a stimuláció körülményeitől függően (például némi toxin jelenlététől vagy hiányától függően). A 20. század első felében két fő javaslat született a jelenség magyarázatára:
- A szimpatikus idegvégződésekből (legalább) két különböző típusú neurotranszmitter szabadult fel, ill
- Egy neurotranszmitterhez (legalább) két különböző típusú detektor volt.
Az első hipotézist Walter Bradford Cannon és Arturo Rosenblueth képviselte , akik sok kísérletet értelmezve azt javasolták, hogy két neurotranszmitter anyag létezik, amelyeket szimpatin E -nek („gerjesztés”) és szimpatin I -nek („gátlásnak”) neveztek.
A második hipotézis 1906 és 1913 között talált támogatást, amikor Henry Hallett Dale feltárta az állatokba fecskendezett adrenalin (amelyet akkoriban adreninnek nevezett) vérnyomás hatását. Általában az adrenalin növeli ezen állatok vérnyomását. Bár, ha az állatot ergotoxinnak tették ki , a vérnyomás csökkent. Azt javasolta, hogy az ergotoxin "motoros myoneuralis csomópontok szelektív bénulását" okozza (azaz azok, amelyek hajlamosak a vérnyomás emelésére), így kiderült, hogy normál körülmények között "vegyes válasz" volt, beleértve a simaizmokat ellazító mechanizmust. vérnyomásesés. Ezt a "vegyes választ", ugyanazzal a vegyülettel, amely összehúzódást vagy ellazulást okoz, különböző típusú csomópontok válaszaként értelmezték ugyanazon vegyületre.
Ezt a kísérletsort több csoport, köztük DT Marsh és kollégái fejlesztették ki, akik 1948 februárjában kimutatták, hogy az adrenalinhoz szerkezetileg kapcsolódó vegyületek sorozata akár összehúzó, akár ellazító hatásokat is mutathat, attól függően, hogy vannak -e más toxinok. Ez ismét alátámasztotta azt az érvet, miszerint az izmoknak két különböző mechanizmusuk van, amelyekkel ugyanazon vegyületre reagálhatnak. Ugyanezen év júniusában Raymond Ahlquist , a Georgia Orvostudományi Főiskola farmakológiai professzora közölt egy tanulmányt az adrenerg idegátvitelről. Ebben kifejezetten megnevezte a különböző válaszokat, mivel α- és β -receptoroknak nevezte őket, és hogy az egyetlen szimpatikus közvetítő az adrenalin volt. Míg az utóbbi következtetésről később kiderült, hogy helytelen (ma már ismert, hogy noradrenalin), a receptor nómenklatúrája és az egyetlen neurotranszmitter két különböző típusú detektormechanizmusának koncepciója megmarad. 1954 -ben be tudta építeni megállapításait a Drill's Pharmacology in Medicine című tankönyvbe, és ezáltal megismertetni az α és β receptor helyek szerepét az adrenalin/noradrenalin sejtmechanizmusában. Ezek a koncepciók forradalmasítanák a farmakoterápiás kutatások előrehaladását, lehetővé téve az egyes molekulák szelektív tervezését az orvosi betegségek megcélzására, ahelyett, hogy a már létező növényi gyógyszerek hatékonyságának hagyományos kutatására támaszkodnának.
Kategóriák
Az adrenoreceptoroknak két fő csoportja van, az α és a β, összesen 9 altípussal:
- α fel van osztva α 1 -re (egy G q kapcsolt receptor) és α 2 -re (egy G i kapcsolt receptor)
- Az α 1 három altípussal rendelkezik: α 1A , α 1B és α 1D
- Az α 2 három altípussal rendelkezik: α 2A , α 2B és α 2C
- β fel van osztva β 1 , β 2 és β 3 . Mind a 3 G s fehérjékhez kapcsolódik , de a β 2 és a β 3 is G i -hez kapcsolódik
G i és G s az adenilil -ciklázhoz kapcsolódnak . Az agonista kötődés így a második hírvivő (Gi gátolja a cAMP termelését) cAMP intracelluláris koncentrációjának növekedését okozza . A cAMP downstream effektorjai közé tartozik a cAMP-függő protein-kináz (PKA), amely a hormonkötést követően közvetít néhány intracelluláris eseményt.
Forgalomban lévő szerepek
Az epinefrin (adrenalin) mind az α-, mind a β-adrenoreceptorokkal reagál, érszűkületet és értágulatot okoz. Bár az α receptorok kevésbé érzékenyek az epinefrinre, farmakológiai dózisokban aktiválva felülírják a β-adrenoreceptorok által közvetített értágulatot, mivel több perifériás α 1 receptor van, mint β-adrenoreceptor. Az eredmény az, hogy a keringő epinefrin magas szintje érszűkületet okoz. Ennek azonban az ellenkezője igaz a koszorúerekben, ahol a β 2 válasz nagyobb, mint az α 1 -nél, ami általános tágulást eredményez, fokozott szimpatikus stimulációval. A keringő epinefrin alacsonyabb szintjein (fiziológiai epinefrin szekréció) a β-adrenoreceptor stimuláció dominál, mivel az epinefrin nagyobb affinitással rendelkezik a β 2 adrenoreceptorhoz, mint az α 1 adrenoreceptor, ami értágulatot okoz, majd a perifériás érrendszeri ellenállás csökken.
Altípusok
A simaizmok viselkedése az anatómiai elhelyezkedéstől függően változó. A simaizmok összehúzódását/ellazítását az alábbiakban ismertetjük. Egy fontos megjegyzés a megnövekedett cAMP különbsége a simaizomban a szívizomhoz képest. A megnövekedett cAMP elősegíti a simaizom ellazulását, miközben fokozza a szívizom összehúzódását és pulzusszámát.
α receptorok
Az α receptoroknak közös hatásuk van, de egyéni hatásuk is. Gyakori (vagy még nem meghatározott receptor) műveletek:
- érszűkület
- csökkent motilitása simaizom a gyomor-bél traktus
Az altípus nem specifikus α agonistái (lásd a fenti műveleteket) használhatók a rhinitis kezelésére (csökkentik a nyálkahártya -kiválasztást). Az altípus nem specifikus α antagonistái használhatók feokromocitóma kezelésére (csökkentik a norepinefrin okozta érszűkületet ).
α 1 receptor
Az α 1 -adrenoreceptorok a G q fehérjéhez kapcsolt receptorok szupercsaládjának tagjai . Aktiválás után egy heterotrimer G -fehérje , a G q , aktiválja a foszfolipáz C -t (PLC). A PLC hasítja a foszfatidil-inozitol 4,5-biszfoszfátot (PIP 2 ), ami viszont növeli az inozit-trifoszfát (IP 3 ) és a diacil-glicerin (DAG) mennyiségét. Az előbbi kölcsönhatásba lép a kalcium-csatornákat a endoplazmatikus és szarkoplazmatikus retikulumból , ezzel megváltoztatva a kalcium-tartalom a sejtben. Ez minden más hatást kivált, beleértve a neuronokban a depolarizáló áram (sADP) utáni feltűnő lassulást.
Az α 1 receptorok főként simaizom -összehúzódással járnak . Érszűkületet okoz sok véredényben , beleértve a bőr , a gyomor -bélrendszer , a vese ( veseartéria ) és az agy ereit is . A simaizmok összehúzódásának egyéb területei:
- húgyvezeték
- vas deferens
- haj ( arrector pili izmok )
- méh (terhesség alatt)
- húgycső záróizma
- urothelium és lamina propria
- hörgőgörcsök (bár csekély a β 2 receptor hörgőkre gyakorolt relaxáló hatásához képest )
- a ciliáris test erei (a stimuláció mydriasist okoz )
Az intézkedések közé tartozik a glikogenolízis és a glükoneogenezis a zsírszövetből és a májból ; szekréció a verejtékmirigyekből és Na + reabszorpció a veséből .
Az α 1 antagonisták a következők kezelésére alkalmazhatók:
- magas vérnyomás - csökkenti a vérnyomást a perifériás érszűkület csökkentésével
- jóindulatú prosztata hiperplázia - ellazítja a prosztata simaizmait, megkönnyítve ezzel a vizelést
α 2 receptor
Az α 2 receptor kapcsolódik a G i/o fehérjéhez. Ez egy preszinaptikus receptor, negatív visszacsatolást okoz például a norepinefrinre (NE). Amikor az NE felszabadul a szinapszisba, az α 2 receptorból táplálkozik , és kevesebb NE felszabadulást okoz a preszinaptikus neuronból. Ez csökkenti az NE hatását. A posztszinaptikus adrenerg neuron idegterminális membránján α 2 receptorok is találhatók.
Műveletek az α 2 receptor a következők:
- csökkent inzulin felszabadulás a hasnyálmirigyből
- fokozott glükagon felszabadulás a hasnyálmirigyből
- a GI-traktus záróizmainak összehúzódása
- negatív visszacsatolás a neuronális szinapszisokban - a norepinefrin felszabadulásának preszinaptikus gátlása a központi idegrendszerben
- fokozott vérlemezke -aggregáció (fokozott véralvadási hajlam)
- csökkenti a perifériás érrendszeri ellenállást
α 2 agonisták (lásd fenti műveletek) lehet használni kezelésére:
- magas vérnyomás- csökkenti a szimpatikus idegrendszer vérnyomását
α 2 antagonisták lehet használni kezelésére:
- impotencia - lazítsa el a pénisz simaizmait és könnyítse meg a véráramlást
- depresszió - fokozza a hangulatot a noradrenalin -szekréció fokozásával
β receptorok
Az altípus -specifikus β -agonisták a következők kezelésére alkalmazhatók:
- szívelégtelenség - vészhelyzet esetén akutan növeli a szívteljesítményt
- keringési sokk - növelje a szívteljesítményt, ezáltal újra elosztva a vérmennyiséget
- anafilaxia - hörgőtágulat
Az altípus nem specifikus β -antagonistái ( béta -blokkolók ) alkalmazhatók:
- szívritmuszavar - csökkentse a sinuscsomó kimenetét, ezáltal stabilizálja a szívműködést
- koszorúér-betegség - csökkenti a szívfrekvenciát és ezáltal növekszik az oxigén ellátás
- szívelégtelenség - megakadályozza az ehhez az állapothoz kapcsolódó hirtelen halált, amelyet gyakran ischaemia vagy aritmia okoz
- hyperthyreosis- csökkenti a perifériás szimpatikus hiperreaktivitást
- migrén - csökkentse a támadások számát
- stádiumú ijedtség - csökkentse a tachycardiát és a remegést
- glaukóma - csökkenti az intraokuláris nyomást
β 1 receptor
A β 1 receptor hatásai a következők:
- növelje a szívteljesítményt a pulzusszám növelésével (pozitív kronotróp hatás), a vezetési sebességgel (pozitív dromotrop hatás), a stroke térfogatával (a kontraktilitás fokozásával - pozitív inotróp hatás) és a szívizom relaxációjának sebességével, a kalciumion -lekötési arány növelésével (pozitív lusitrop) hatás), amely elősegíti a pulzusszám növekedését
- fokozza a renin szekrécióját a vese juxtaglomeruláris sejtjeiből
- fokozza a renin szekrécióját a veséből
- fokozza a ghrelin szekrécióját a gyomorból
β 2 receptor
Műveletek a β 2 receptor a következők:
- simaizomlazítás a test számos területén, pl. hörgőkben (hörgőtágulat, lásd salbutamol ), gyomor -bél traktusban (csökkent mozgékonyság), vénákban (véredények tágulása), különösen a vázizomzatban (bár ez a noradrenalin értágító hatása viszonylag csekély) és túlterhelt az α adrenoreceptor által közvetített érszűkület)
- lipolízis a zsírszövetben
- anabolizmus a vázizomzatban
- kálium felvétele a sejtekbe
- lazítsa meg a nem terhes méhet
- Relax detrusor urinae izom a hólyag fala
- tágítsa az artériákat a vázizomzathoz
- glikogenolízis és glükoneogenezis
- serkenti az inzulin kiválasztást
- szerződés záróizom a GI traktus
- megvastagodott váladék a nyálmirigyekből
- gátolják a hisztamin felszabadulását a hízósejtekből
- részt vesz az agy -immun kommunikációban
β 2 -agonisták (lásd fenti műveletek) lehet használni kezelésére:
- asztma és COPD - csökkenti a hörgő simaizmok összehúzódását, így kitágítja a hörgőt
- hiperkalémia - növeli a sejtek kálium- bevitel
- koraszülés - csökkentse a méh simaizmainak összehúzódását
β 3 receptor
A β 3 receptor hatásai a következők:
- növeli a lipolízis a zsírszövet
- lazítsa meg a hólyagot
A β 3 agonistákat elméletileg súlycsökkentő gyógyszerekként lehetne használni , de a remegés mellékhatása korlátozza őket .
Lásd még
Megjegyzések
Hivatkozások
További irodalom
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). "11. fejezet: Noradrenergikus átvitel". Rang és Dale farmakológiája (6. kiadás). Elsevier Churchill Livingstone. 169–170. ISBN 978-0-443-06911-6.