Linezolid - Linezolid

Linezolid

Klinikai adatok
Kiejtés	/ L ɪ n ɛ z əl ɪ d , - n eɪ Z - /
Kereskedelmi nevek	Zyvox, Zyvoxid, mások
AHFS / Drugs.com	Monográfia
MedlinePlus	a602004
Licencadatok
Terhesség kategória
Az adminisztráció módjai	Intravénás infúzió , szájon át
Kábítószer -osztály	Oxazolidinon antibiotikum
ATC kód
Jogi státusz
Jogi státusz
Farmakokinetikai adatok
Biológiai hozzáférhetőség	~ 100% (orális)
Fehérje kötés	Alacsony (31%)
Anyagcsere	máj (50–70%, a CYP nem érintett)
Eliminációs felezési idő	3-7 óra; hosszabb felezési idő a CSF-ben, mint a plazmában
Kiválasztás	nem vese, vese és széklet
Azonosítók
IUPAC név ( S ) -N -({3- [3-fluor-4- (morfolin-4-il) fenil] -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil) acetamid
CAS -szám
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB ligandum
CompTox műszerfal ( EPA )
ECHA InfoCard	100.121.520
Kémiai és fizikai adatok
Képlet	C 16 H 20 F N 3 O 4
Moláris tömeg	337,351  g · mol −1
3D modell ( JSmol )
Mosolyog O = C1O [C@H] (CNC (= O) C) CN1c3cc (F) c (N2CCOCC2) cc3
InChI InChI = 1S/C16H20FN3O4/c1-11 (21) 18-9-13-10-20 (16 (22) 24-13) 12-2-3-15 (14 (17) 8-12) 19-4- 6-23-7-5-19/h2-3,8,13H, 4-7,9-10H2,1H3, (H, 18,21)/t13-/m0/s1 Y Kulcs: TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Y
(ellenőrizze)

A linezolid egy antibiotikum kezelésére használt a fertőzések által okozott Gram-pozitív baktériumok , amelyek rezisztensek más antibiotikumokra. A linezolid aktív a legtöbb betegséget okozó Gram-pozitív baktérium ellen, beleértve a streptococcusokat , a vankomicin-rezisztens enterococcusokat (VRE) és a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureust (MRSA). A fő felhasználási területek a bőrfertőzések és a tüdőgyulladás, bár számos más fertőzésre is alkalmazható, beleértve a gyógyszer-rezisztens tuberkulózist . Vénába vagy szájon át történő injekció formájában alkalmazzák .

Rövid ideig adott linezolid viszonylag biztonságos antibiotikum. Alkalmazható minden korosztályban, valamint májbetegségben vagy rossz vesefunkcióban szenvedőknél . A rövid távú alkalmazás gyakori mellékhatásai közé tartozik a fejfájás , hasmenés , kiütés és hányinger . Súlyos mellékhatások lehetnek a szerotonin -szindróma , a csontvelő -szuppresszió és a magas laktátszint a vérben , különösen akkor, ha több mint két hétig használják. Hosszabb használat esetén idegkárosodást okozhat , beleértve a látóideg károsodását is , ami visszafordíthatatlan lehet.

Mint egy fehérjeszintézis-inhibitor , a linezolid művei elnyomja a bakteriális fehérje termelődését . Ez vagy leállítja a növekedést, vagy bakteriális halálhoz vezet . Bár sok antibiotikum működik így, a linezolid pontos hatásmechanizmusa egyedülállónak tűnik, mivel gátolja a fehérjetermelés megindítását, nem pedig a későbbi lépések egyikét. 2014 -től a bakteriális rezisztencia a linezoliddal szemben alacsony maradt. A linezolid az oxazolidinon gyógyszerek csoportjába tartozik.

A Linezolidot a kilencvenes évek közepén fedezték fel, és 2000 -ben engedélyezték kereskedelmi használatra. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . Az Egészségügyi Világszervezet a linezolidot kritikus fontosságúnak minősíti a humán gyógyászat szempontjából. A Linezolid generikus gyógyszerként kapható .

Orvosi felhasználás

A fő felhasználása linezolid kezelés a súlyos fertőzések által okozott aerob Gram-pozitív baktériumok , amelyek rezisztensek más antibiotikumokra; nem használható szűkebb hatásspektrumú gyógyszerekre érzékeny baktériumok, például penicillinek és cefalosporinok ellen . Mind a népszerű sajtóban, mind a tudományos szakirodalomban a linezolidot "tartalék antibiotikum" -nak nevezték - olyat, amelyet takarékosan kell használni, hogy hatékony maradjon, mint végső gyógyszer a potenciálisan gyógyíthatatlan fertőzések ellen.

Az Egyesült Államokban az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) által jóváhagyott linezolid-használat indikációi a vankomicin-rezisztens Enterococcus faecium- fertőzések kezelése , a véráramba történő bakteriális invázióval vagy anélkül ; kórházi tüdőgyulladás (kórházban szerzett) és S. aureus vagy S. pneumoniae által okozott, közösségben szerzett tüdőgyulladás ; fogékony baktériumok által okozott bonyolult bőr- és bőrszerkezet -fertőzések (cSSSI), beleértve a diabéteszes lábfertőzést is , kivéve, ha osteomyelitis (csont- és csontvelő -fertőzés) bonyolítja ; valamint S. pyogenes vagy S. aureus okozta szövődmény nélküli bőr- és lágyrészfertőzések . A gyártó nem javasolja a linezolid használatát közösségben szerzett tüdőgyulladásban vagy az MRSA által okozott szövődménymentes bőr- és lágyrészfertőzésekben. Az Egyesült Királyságban a tüdőgyulladás és a cSSSI az egyetlen jelzés a termék címkéjén.

A linezolid ugyanolyan biztonságos és hatékony gyermekeknél és újszülötteknél, mint felnőtteknél.

Bőr- és lágyrészfertőzések

A randomizált, kontrollált vizsgálatok széles körű metaanalízise szerint a linezolid hatékonyabb, mint a glikopeptid antibiotikumok (például vankomicin és teikoplanin ) és a béta-laktám antibiotikumok a Gram-pozitív baktériumok által okozott bőr- és lágyrészfertőzések (SSTI-k) kezelésében, és kisebb tanulmányok megerősítik a teicoplaninnal szembeni fölényét minden súlyos Gram-pozitív fertőzés kezelésében.

A diabéteszes lábfertőzések kezelésében a linezolid olcsóbbnak és hatékonyabbnak tűnik, mint a vankomicin. Egy 2004 - es nyílt vizsgálatban ugyanolyan hatásos volt, mint az ampicillin/szulbaktám és az amoxicillin/klavulánsav , és sokkal jobb a lábfekélyben és osteomyelitisben nem szenvedő betegeknél , de jelentősen magasabb a káros hatások aránya. Egy 18 randomizált, kontrollált vizsgálat 2008-as metaanalízise azonban azt találta, hogy a linezolid-kezelés olyan sikertelen volt, mint más antibiotikumok, függetlenül attól, hogy a betegek osteomyelitisben szenvedtek-e.

Egyes szerzők azt javasolták, hogy kombinációi olcsóbb vagy költséghatékonyabb gyógyszerek (mint például a ko-trimoxazol a rifampicin vagy klindamicin ) kell próbált előtt linezolid kezelésére SSTIs amikor érzékenységét a kórokozó lehetővé teszi.

Tüdőgyulladás

Nincs jelentős különbség a kezelés sikerének arányában a linezolid, a glikopeptidek vagy a megfelelő béta-laktám antibiotikumok között a tüdőgyulladás kezelésében. Az Amerikai Mellkasi Társaság és az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága által kidolgozott, a közösségben szerzett tüdőgyulladás kezelésére vonatkozó klinikai irányelvek azt javasolják, hogy a linezolidot tartsák fenn azokban az esetekben, amikor az MRSA-t okozó szervezetként igazolták, vagy ha az MRSA fertőzés gyanúja alapján klinikai előadás. A British Thoracic Society irányelvei nem első vonalbeli kezelésként, hanem a vankomicin alternatívájaként javasolják. A linezolid elfogadható második vonalbeli kezelés a közösségben szerzett pneumococcusos tüdőgyulladás esetén is, ha penicillinrezisztencia van jelen.

Az amerikai irányelvek a linezolidot vagy a vankomicint javasolják elsőként a kórházban szerzett (nosocomialis) MRSA tüdőgyulladás kezelésére. Egyes tanulmányok azt sugallták, hogy a linezolid jobb, mint a vankomicin a nosokomiális tüdőgyulladás, különösen az MRSA által okozott lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás ellen, talán azért, mert a linezolid sokkal jobban behatol a hörgőfolyadékokba, mint a vankomicin. A tanulmánytervezés során azonban számos kérdés merült fel, amelyek megkérdőjelezik a linezolid felsőbbrendűségére utaló eredményeket. Ettől függetlenül a linezolid előnyei közé tartozik a magas orális biológiai hozzáférhetőség - amely lehetővé teszi a könnyű áttérést az orális terápiára -, valamint az a tény, hogy a rossz vesefunkció nem akadályozza a használatot. Ezzel szemben a vankomicin megfelelő adagjának elérése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyon nehéz.

Egyéb

Ez az echokardiogram a tricuspidalis szelepen (fehér nyíl) található fertőző endocarditis okozta vegetációkat mutatja . A beteg hagyományos kezelést kapott, ampicillinnel , imipenemmel és glükokortikoidokkal , és szívműtét után teljesen felépült.

Hagyományosan úgy vélik, hogy az úgynevezett "mély" fertőzéseket-például osteomyelitis vagy fertőző endocarditis- baktericid antibiotikumokkal kell kezelni, nem bakteriosztatikus szerekkel. Mindazonáltal preklinikai vizsgálatokat végeztek a linezolid hatékonyságának ezeknek a fertőzéseknek a felmérésére, és a gyógyszert sikeresen alkalmazták ezek kezelésére a klinikai gyakorlatban. Úgy tűnik, hogy a linezolid ésszerű terápiás lehetőség a multirezisztens Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőző endocarditis kezelésére, annak ellenére, hogy nincsenek kiváló minőségű bizonyítékok az alkalmazás alátámasztására. Az enterococcus endocarditis kezelésének eredményei eltérőek voltak, egyes eseteket sikeresen kezeltek, mások nem reagáltak a terápiára. A csont- és ízületi fertőzések-köztük a krónikus osteomyelitis-alkalmazására is gyenge és közepes minőségű bizonyítékok állnak rendelkezésre, bár a káros hatások jelentős aggodalomra adnak okot, ha hosszú távú alkalmazás szükséges.

Más gyógyszerekkel kombinálva a linezolidot tuberkulózis kezelésére alkalmazták . Az optimális adagot erre a célra nem határozták meg. Felnőtteknél a napi és a napi kétszeri adagolást alkalmazták a jó hatás érdekében. Gyakran sok hónapos kezelésre van szükség, és a mellékhatások aránya magas az adagolástól függetlenül. Nincs elegendő megbízható bizonyíték a hatékonyságról és biztonságosságról, hogy alátámassza ezt a javallatot rutinszerű alkalmazásként.

A linezolidot a vankomicin alternatívájaként vizsgálták lázas neutropenia kezelésében rákos betegeknél, ha Gram-pozitív fertőzés gyanúja merült fel. Ez is egyike azon kevés antibiotikumoknak, amelyek diffundálnak az üvegtestbe , és ezért hatékonyak lehetnek az érzékeny baktériumok által okozott endoftalmitis (a szem belső béléseinek és üregeinek gyulladása) kezelésére . Ismét kevés bizonyíték van a használatára ebben a környezetben, mivel a fertőző endoftalmitot széles körben és hatékonyan kezelik közvetlenül a szembe injektált vankomicinnel .

A központi idegrendszer fertőzései

A Streptococcus pneumoniae által okozott agyhártyagyulladás állatkísérleteiben a linezolid jól behatolt a cerebrospinális folyadékba , de hatásossága alacsonyabb, mint más antibiotikumoké. Úgy tűnik, nincs elegendő jó minőségű bizonyíték a linezolid bakteriális agyhártyagyulladás kezelésére történő rutinszerű alkalmazásának alátámasztására. Ennek ellenére sikeresen alkalmazták az érzékeny baktériumok által okozott központi idegrendszeri fertőzés - beleértve az agyhártyagyulladást - számos esetben , és ésszerű választásként javasolták ezt a javallatot, ha a kezelési lehetőségek korlátozottak vagy más antibiotikumok sikertelenek. Az Amerikai Fertőző Betegségek Társaságának irányelvei a linezolidot javasolják elsődleges választható gyógyszerként a VRE agyhártyagyulladás esetén, és a vankomicin alternatívájaként az MRSA agyhártyagyulladás esetén. A linezolid felülmúlja a vankomicint a közösségben szerzett központi idegrendszeri MRSA-fertőzések kezelésében, bár nagyon kevés ilyen fertőzés esete jelent meg (2009-ig).

Katéteres fertőzések

2007 márciusában az FDA beszámolt egy randomizált , nyílt , III. Fázisú klinikai vizsgálat eredményeiről, amelyekben a linezolidot a vankomicinnel hasonlították össze a katéteres véráramfertőzések kezelésében . A vankomicinnel kezelt betegeket át lehet állítani oxacillinre vagy dikloxacillinre, ha a fertőzésüket okozó baktériumok érzékenynek bizonyultak, és mindkét csoportba tartozó betegek (linezolid és vankomycin) szükség esetén speciális kezelést kaphatnak Gram-negatív baktériumok ellen. Maga a tanulmány 2009 januárjában jelent meg.

A linezolid szignifikánsan nagyobb mortalitással járt, mint az összehasonlító antibiotikumok. Amikor az összes résztvevő adatait összevonták, a tanulmány azt találta, hogy a linezolidot kapók 21,5% -a halt meg, szemben azokkal, akik nem kapták meg. A különbséget a linezolid gyengébb hatásának tulajdonították, csak Gram-negatív fertőzések vagy vegyes Gram-negatív/Gram-pozitív fertőzések kezelésében. Azoknál a résztvevőknél, akiknek a fertőzése csak Gram-pozitív baktériumok miatt következett be, a linezolid ugyanolyan biztonságos és hatékony volt, mint a vankomicin. Ezen eredmények fényében az FDA figyelmeztetést adott ki, amelyben emlékeztette az egészségügyi szakembereket, hogy a linezolidot nem engedélyezték katéteres fertőzések vagy Gram-negatív szervezetek által okozott fertőzések kezelésére, és hogy megfelelőbb terápiát kell alkalmazni minden Gram-negatív fertőzés esetén megerősítik vagy gyanítják.

Specifikus populációk

Felnőtteknél és 12 év feletti gyermekeknél a linezolidot általában 12 óránként adják be, orálisan vagy intravénásan. Kisebb gyermekeknél és csecsemőknél nyolc óránként adják be. Idős korban, enyhe vagy közepes fokú májelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy károsodott veseműködőknél nincs szükség az adag módosítására. Hemodialízisre szoruló betegeknél ügyelni kell arra, hogy a linezolidot az ülés után adják be, mert a dialízis eltávolítja az adag 30-40% -át a szervezetből; a folyamatos hemofiltrációban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra , bár bizonyos esetekben gyakoribb adagolás indokolt lehet. Egy tanulmány szerint, linezolidnál szükség lehet adni gyakrabban, mint a normál emberek égési érintő több mint 20% -a test területén , a megnövekedett nonrenal távolság a kábítószert.

A linezolid az USA C terhességi kategóriájába tartozik , ami azt jelenti, hogy terhes nőknél nem végeztek megfelelő vizsgálatokat a biztonságosságáról, és bár állatkísérletek enyhe toxicitást mutattak a magzatra, a gyógyszer alkalmazásának előnyei meghaladhatják a kockázatokat. Az anyatejbe is átjut , bár ennek klinikai jelentősége (ha van) nem ismert.

Tevékenységi spektrum

Pásztázó elektronmikroszkópos felvételeit a vankomicin-rezisztens Enterococcus (felső) és a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (alsó; hamis színek)

A Linezolid hatékony minden klinikailag fontos Gram-pozitív baktérium ellen- amelyek sejtfala vastag peptidoglikánréteget és külső membránt nem tartalmaz- nevezetesen Enterococcus faecium és Enterococcus faecalis (beleértve a vankomicin-rezisztens enterococcusokat ), Staphylococcus aureus (beleértve a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureust is) (MRSA), Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , a viridans csoport streptococcusai , a Listeria monocytogenes és a Corynebacterium fajok (ez utóbbi a linezolidra érzékenyebbek közé tartozik, minimális gátló koncentrációja általában 0,5 mg/l alatt van). A linezolid in vitro is nagyon aktív számos mikobaktérium ellen . Úgy tűnik, nagyon hatásos a Nocardia ellen , de a magas költségek és a potenciálisan súlyos káros hatások miatt a szerzők azt javasolták, hogy más antibiotikumokkal kombinálják, vagy fenntartsák azokat az eseteket, amelyeknél a hagyományos kezelés sikertelen volt.

A linezolid a legtöbb szervezet ellen bakteriosztatikusnak tekinthető - vagyis megállítja azok növekedését és szaporodását anélkül, hogy ténylegesen elpusztítaná őket -, de bizonyos baktericid (ölő) aktivitással rendelkezik a streptococcusok ellen. Egyes szerzők megállapították, hogy az in vitro bakteriosztatikus hatása ellenére a linezolid in vivo "baktericid antibiotikumként" viselkedik, mert gátolja a staphylococcusok és a streptococcusok által termelt toxinokat . Ezenkívül a legtöbb baktérium esetében egy-négy óráig tartó, antibiotikum utáni hatása is van , ami azt jelenti, hogy a baktériumok szaporodása átmenetileg leáll a gyógyszer abbahagyása után is.

Gram-negatív baktériumok

A linezolidnak nincs klinikailag jelentős hatása a legtöbb Gram-negatív baktériumra . A Pseudomonas és az Enterobacteriaceae például nem fogékonyak. In vitro aktív a Pasteurella multocida , a Fusobacterium , a Moraxella catarrhalis , a Legionella , a Bordetella és az Elizabethkingia meningoseptica ellen , és közepesen aktív (a törzsek 90% -ának minimális gátló koncentrációja 8 mg/L) a Haemophilus influenzae ellen . A Capnocytophaga fertőzések másodlagos kezeléseként is nagy hatást fejtettek ki .

Összehasonlítható antibiotikumok

A Linezolid Gram-pozitív baktériumokkal szembeni hatásspektruma hasonló a glikopeptid antibiotikum- vankomicinéhez , amely régóta az MRSA-fertőzések kezelésének standardja, és a két gyógyszert gyakran összehasonlítják. Más összehasonlítható antibiotikumok közé tartoznak a glikopeptid antibiotikumok, például a teikoplanin (Targocid kereskedelmi név), a dalbavancin (Dalvance) és a telavancin (Vibativ); kinupristin /dalfopristin (Synercid, két streptogramin kombinációja , nem aktív E. faecalis ellen ); daptomicin (Cubicin, lipopeptid ); és ceftobiprol (Zevtera, 5. generációs cefalosporin ). A linezolid az egyetlen, amelyet szájon át lehet szedni szisztémás fertőzések kezelésére. A jövőben az oritavancin és az iclaprim hasznos orális alternatívák lehetnek a linezolid helyett - mindkettő a klinikai fejlődés korai szakaszában van.

Káros hatások

Rövid ideig történő alkalmazás esetén a linezolid viszonylag biztonságos gyógyszer. A linezolid használatának gyakori mellékhatásai (amelyek a linezolidot szedők több mint 1% -ánál fordulnak elő): hasmenés (a klinikai vizsgálat résztvevőinek 3–11% -a jelentette), fejfájás (1–11%), hányinger (3–10%), hányás (1–4%), kiütés (2%), székrekedés (2%), megváltozott ízérzékelés (1-2%) és a nyelv elszíneződése (0,2–1%). Gombás fertőzések, mint a rigó és a hüvelyi candidiasis is előfordulhatnak, mivel a linezolid elnyomja a normál baktériumflórát, és rést nyit a gombák számára (ún. Antibiotikus candidiasis ). A kevésbé gyakori (és potenciálisan súlyosabb) mellékhatások közé tartoznak az allergiás reakciók, a hasnyálmirigy -gyulladás és a megemelkedett transzaminázszint , amelyek májkárosodás jelei lehetnek. Néhány antibiotikummal, például az eritromicinnel és a kinolonokkal ellentétben a linezolid nincs hatással a QT -intervallumra , ami a szív elektromos vezetőképességének mértéke . A gyermekeknél fellépő mellékhatások hasonlóak a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Mint szinte minden antibiotikum, a linezolid is összefüggésben áll a Clostridium difficile -hez kapcsolódó hasmenéssel (CDAD) és pszeudomembranosus colitisszel , bár ez utóbbi nem gyakori, kétezer beteg közül körülbelül egynél fordul elő klinikai vizsgálatok során. Úgy tűnik, hogy a C. difficile in vitro fogékony a linezolidra , és a linezolidot még a CDAD lehetséges kezelésének is tekintették.

Hosszú távú használat

A linezolid -kezelés során csontvelő -szuppresszió léphet fel, amelyet különösen thrombocytopenia (alacsony vérlemezkeszám) jellemez; úgy tűnik, hogy ez az egyetlen káros hatás, amely szignifikánsan gyakrabban fordul elő linezolid esetén, mint glikopeptidekkel vagy béta-laktámokkal. Nem gyakori azoknál a betegeknél, akik 14 napig vagy rövidebb ideig kapják a gyógyszert, de sokkal gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik hosszabb kúrát kapnak vagy veseelégtelenségben szenvednek. Egy 2004 -es esettanulmány azt sugallta, hogy a piridoxin (a B ₆ -vitamin egy formája ) megfordíthatja a linezolid okozta vérszegénységet és thrombocytopeniát, de egy későbbi, nagyobb vizsgálat nem talált védőhatást.

A linezolid hosszú távú alkalmazását kemoterápia által kiváltott perifériás neuropátiával , progresszív és tartós, gyakran visszafordíthatatlan bizsergő zsibbadással, intenzív fájdalommal és hidegre való túlérzékenységgel is összefüggésbe hozták , amely a kezekben és a lábakban kezdődik, és néha a karokat és a lábakat is érinti. A CIPN-hez kapcsolódó kemoterápiás gyógyszerek közé tartoznak a talidomid , az epotilonok, például az ixabepilon , a vinka- alkaloidok, a vinkristin és a vinblasztin , a taxánok , a paklitaxel és a docetaxel , a proteaszóma-inhibitorok, például a bortezomib , valamint a platina-alapú gyógyszerek, a ciszplatin , az oxaliplatin és a karboplatin . és optikai neuropátia , amely a leggyakoribb a több hónapos kezelés után, és visszafordíthatatlan is lehet. Bár a sérülés mechanizmusa még mindig kevéssé ismert, a mitokondriális toxicitást javasolják oknak; A linezolid mérgező a mitokondriumokra , valószínűleg a mitokondriális és a bakteriális riboszómák hasonlósága miatt . Tejsavas acidózis , amely potenciálisan életveszélyes tejsav- felhalmozódás a szervezetben, a mitokondriális toxicitás miatt is előfordulhat. Ezen hosszú távú hatások miatt a gyártó heti teljes vérképet javasol a linezolid-terápia során az esetleges csontvelő-szuppresszió megfigyelése érdekében, és azt javasolja, hogy a kezelés legfeljebb 28 napig tartson. A linezolidot kapó, súlyosan beteg betegeknél a toxicitás korai kimutatására kiterjedtebb megfigyelési protokollt dolgoztak ki és javasoltak egy kutatócsoport az ausztráliai Melbourne -ben. A protokoll hetente kétszer vér- és májfunkciós vizsgálatokat tartalmaz ; a szérum laktátszint mérése, a tejsavas acidózis korai felismerése érdekében; a beteg által szedett összes gyógyszer felülvizsgálata, megszakítva azok alkalmazását, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a linezoliddal; valamint rendszeres szem- és neurológiai vizsgálatok azoknál a betegeknél, akik négy hétnél hosszabb ideig linezolidot kapnak.

A hosszú távú linezolid-kezelés káros hatásait először a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosították. A csontvelő -szuppressziót nem azonosították a III. Fázisú vizsgálatok során, amelyekben a kezelés nem haladta meg a 21 napot. Bár a korai vizsgálatok néhány résztvevője tapasztalt thrombocytopeniát, azt reverzibilisnek találták, és nem fordult elő szignifikánsan gyakrabban, mint a kontrolloknál (a linezolidot nem szedő résztvevők). A forgalomba hozatalt követően is érkeztek jelentések görcsrohamokról , és 2009 -től kezdve Bell bénulása (az arcideg bénulása ) és vese toxicitása . Nyilvánosságra hozták a linezolid általi fehérjeszintézis gátlását emlős sejtekben.

Interakciók

A linezolid egy gyenge, nem szelektív, reverzibilis monoamin -oxidáz inhibitor (MAOI), ezért nem szabad más MAO -gátlókkal, nagy mennyiségű, tiraminnal gazdag élelmiszerekkel (például sertéshús, érlelt sajtok, alkoholos italok vagy füstölt és pácolt ételek) együtt használni. ) vagy szerotoninerg gyógyszerek. Voltak forgalomba hozatalt követő jelentések a szerotonin szindróma , amikor a linezolid kapott vagy hamarosan megszakítása után szerotonerg gyógyszerek, különösen a szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitorok , mint például a paroxetin és szertralin . Ezenkívül fokozhatja a szimpatomimetikus gyógyszerek , például pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin vérnyomásnövelő hatását . A szerotonin -szindróma kockázata miatt semmiképpen sem adható petidinnel ( meperidinnel ) együtt .

A linezolid nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 (CYP) rendszert, amely felelős a sok általánosan használt gyógyszer metabolizmusáért, és ezért nincs CYP-val kapcsolatos kölcsönhatása.

Gyógyszertan

Farmakodinamika

Az mRNS transzláció egyszerűsített vázlata. A linezolid elfoglalja az A helyet (középen), és megakadályozza a tRNS kötődését.

A linezolid más oxazolidinonokhoz hasonlóan bakteriális fehérjeszintézis-gátló és gyenge, nem szelektív , reverzibilis monoamin-oxidáz inhibitor . Mint fehérjeszintézis-inhibitor, a linezolid megállítja a növekedését és szaporodását baktériumok által károsító fordítását a hírvivő RNS (mRNS) a fehérjék bakteriális riboszómák . A linezolid gátolja a transzlációt a fehérjeszintézis első lépésében, az iniciációban , ellentétben a legtöbb fehérje szintézis inhibitorral, amelyek gátolják a megnyúlást . Ezt úgy teszi, hogy megakadályozza a riboszóma, a tRNS és az mRNS 30S és 50S alegységeiből álló iniciációs komplex kialakulását . A linezolid az 50S alegység 23S részéhez (a peptidil -transzferáz aktivitás központja ) kötődik , közel a kloramfenikol , a linkomicin és más antibiotikumok kötőhelyeihez . Ennek az egyedülálló hatásmechanizmusnak köszönhetően a linezolid és más fehérjeszintézis inhibitorok közötti keresztrezisztencia nagyon ritka vagy egyáltalán nem fordul elő.

2008 -ban a linezolid kristályszerkezetét az archeai Haloarcula marismortui riboszóma 50S alegységéhez kötötték, amelyet a Yale Egyetem tudóscsoportja tisztázott, és a Protein Data Bankba helyezte . Egy másik csapat 2008 -ban meghatározta a Deinococcus radiodurans 50S alegységéhez kötött linezolid szerkezetét . A szerzők javasolt kifinomult modell hatásmechanizmusának oxazolidinon, megállapítva, hogy elfoglalja a linezolid Egy honlap a 50S riboszóma alegység indukálva konformációváltozás , amely megakadályozza a tRNS bejutását a helyszínen, és végül arra kényszerítve tRNS, hogy elváljon a riboszóma.

Farmakokinetika

A linezolid fő metabolitjai

A linezolid egyik előnye, hogy abszolút orális biohasznosulása 100% -os, mivel szájon át történő beadása után gyorsan és teljes mértékben felszívódik ; más szóval a teljes adag eléri a véráramot, mintha intravénásan adták volna be . Ez azt jelenti, hogy az intravénás linezolidot kapó személyek, amint az állapotuk megengedi, átállhatnak orális linezolidra, míg az összehasonlítható antibiotikumok (például vankomicin és kinupristin/dalfopristin) csak intravénásan adhatók be. A linezolid étellel történő bevétele némileg lassítja annak felszívódását, de a görbe alatti területet ez nem befolyásolja.

A linezolid a plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31% (tartomány 4-32% ), és annak a megoszlási térfogat a egyensúlyi állapotban átlagok 36,1-47,3  liter egészséges felnőtt önkénteseken. A plazma csúcskoncentráció (C _max ) a gyógyszer beadása után 1-2 órával érhető el. A linezolid könnyen eloszlik a test minden szövetében, a csontmátrixon és a fehér zsírszöveten kívül . Nevezetesen, a linezolid koncentrációja az alsó légúti hámsejtek folyadékában (ELF) legalább egyenlő, és gyakran magasabb is, mint a szérumban (egyes szerzők a hörgők folyadékkoncentrációját a szérumkoncentrációhoz képest négyszer magasabb ), ami a tüdőgyulladás kezelésében mutatott hatékonyságának tudható be. A klinikai vizsgálatok metaanalízise azonban azt találta, hogy a linezolid nem volt jobb, mint a vankomicin , amely alacsonyabb koncentrációt ér el az ELF-ben. A cerebrospinális folyadék (CSF) koncentrációja változó; A CSF csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a szérumé, a vér -agy gáton keresztüli lassú diffúzió miatt , és a CSF minimális koncentrációja magasabb ugyanezen okból. Az átlagos felezési idő gyermekeknél három óra, tizenéveseknél négy óra, felnőtteknél öt óra.

A linezolid metabolizálódik a májban , az oxidációs a morfolin gyűrű, bevonása nélkül a citokróm P450 rendszert. Ez az anyagcsereút két fő inaktív metabolithoz vezet (amelyek mindegyike a kiválasztott dózis körülbelül 45% -át és 10% -át teszi ki egyensúlyi állapotban), egy kisebb metabolithoz és több nyomkövető metabolithoz, amelyek egyike sem teszi ki a kiválasztott anyag több mint 1% -át dózis. A linezolid clearance -e az életkortól és a nemtől függően változik; gyermekeknél a leggyorsabb (ami a rövidebb felezési időt teszi ki), és nőknél 20% -kal alacsonyabbnak tűnik, mint férfiaknál. Erős összefüggés van a linezolid clearance és a kreatinin clearance között.

Kémia

A fiziológiás pH (7,4), a linezolid létezik töltés nélküli állapotban. Mérsékelten vízoldható (kb. 3 mg/ml), log P értéke 0,55.

A linezolid számozott szerkezete, amely a jó aktivitáshoz szükséges farmakofórt mutatja (kék színnel) és a kívánt szerkezeti jellemzőket (narancssárga).

A oxazolidinon farmakofor -A kémiai „sablon” lényeges antimikrobiális aktivitását -consists egy 1,3-oxazolidin-2-on -csoport egy aril- csoport, a 3-helyzetben, és egy S - metil-csoport , egy másik szubsztituens a hozzá csatolt, pozícióban 5 (a R - enantiomerek összes oxazolidinon-mentesek antibiotikus tulajdonságokkal). Ezen alapvető mag mellett a linezolid számos szerkezeti jellemzőt is tartalmaz, amelyek javítják hatékonyságát és biztonságát. Az 5-metil-csoport acetamid- szubsztituense a legjobb választás antibakteriális hatékonyság szempontjából, és az összes eddig kifejlesztett aktívabb oxazolidinonban használatos; valójában, ha ezen a pozíción túl messzire tér el az acetamidcsoporttól, a gyógyszer elveszíti antimikrobiális hatását, bár gyenge vagy mérsékelt aktivitás fennmarad bizonyos izoszterikus csoportok alkalmazása esetén. A 3'-helyzetben lévő fluoratom gyakorlatilag megkétszerezi az in vitro és in vivo aktivitást, és a morfolingyűrű elektronadományozó nitrogénatomja segít fenntartani a magas antibiotikus hatékonyságot és az elfogadható biztonsági profilt.

Az antikoaguláns rivaroxaban (Xarelto) feltűnő szerkezeti hasonlóságot mutat a linezoliddal; mindkét gyógyszer közös oxazolidinon farmakofórral rendelkezik, csak három területen különböznek egymástól (egy extra keton és klór -tiofén , és hiányzik a fluoratom). Ennek a hasonlóságnak azonban nincs klinikai jelentősége.

Szintézis

Linezolid egy teljesen szintetikus drog: nem fordul elő a természetben (ellentétben eritromicin és sok más antibiotikumok), és nem fejlesztette építve egy természetben előforduló csontváz (ellentétben a legtöbb béta-laktám , amelyek félszintetikus ). Az oxazolidinon szintézisére számos módszer áll rendelkezésre, és a linezolid szintézisének számos módjáról számoltak be a kémiai szakirodalomban. Annak ellenére, hogy jó hozamokat , az eredeti módszer (által kifejlesztett Upjohn számára félüzemi léptékű termelés linezolidot és eperezolid) hosszadalmas, használatát igényli drága vegyszerek-, például szénhordozós palládium , és a rendkívül érzékeny reagensek metánszulfonil-kloridot , és az n -butil-lítium -és alacsony hőmérsékletű körülményekre van szüksége. A linezolid magas költségeinek nagy részét a szintézisének köszönheti. Az Upjohn 1998-ban szabadalmaztatott egy némileg tömörebb és költséghatékonyabb, a nagyüzemi gyártáshoz megfelelő utat.

A későbbi szintézisek magukban foglaltak egy " atomi-gazdaságos " módszert, amely a D- mannitolból indult ki , amelyet az indiai Dr. Reddy's gyógyszergyártó cég fejlesztett ki és 1999-ben jelentett be, valamint egy ( S ) -gliceraldehid-acetonidból ( aszkorbinsavból előállított ) származó kiindulási módszert . kutatócsoport a Hunan Normál Egyetemen , Changshában , Hunanban , Kínában. 2008. június 25-én, a New York-i 12. Zöld Kémiai és Mérnöki Konferencia során a Pfizer beszámolt a "második generációs" linezolid szintézisük kifejlesztéséről: egy konvergens , zöld szintézis ( S )- epiklórhidrinből indulva , nagyobb hozammal és az összes hulladék 56% -os csökkenése.

Ellenállás

A linezolid iránti szerzett rezisztenciát már 1999-ben jelentették két súlyos, több gyógyszerrel szemben rezisztens Enterococcus faecium fertőzésben szenvedő betegnél, akik a gyógyszert egy könyörületes felhasználási programon keresztül kapták . A Linezolid-rezisztens Staphylococcus aureust először 2001-ben izolálták.

Az Egyesült Államokban a linezolid -rezisztenciát 2004 óta figyelemmel kísérik és nyomon követik a LEADER nevű programon keresztül, amelyet (2007 -től) az ország 60 egészségügyi intézményében végeztek. Az ellenállás stabil és rendkívül alacsony maradt-az izolátumok egy százalékának kevesebb mint a fele , és a S. aureus minták egy százalékának kevesebb mint egytizede . Hasonló, világméretű programot - a "Zyvox Annual Assessal of Potency and Spectrum Study" - vagy ZAAPS -t - 2002 óta végeznek. 2007 óta a linezolid elleni rezisztencia 23 országban kevesebb, mint 0,2%, és a streptococcusok között egyáltalán nem létezik. Ellenállást csak Brazíliában, Kínában, Írországban és Olaszországban találtak, a koaguláz-negatív staphylococcusok (a minták 0,28%-a rezisztens), az enterokokkok (0,11%) és a S. aureus (0,03%) között. Az Egyesült Királyságban és Írországban nem találtak rezisztenciát a 2001 és 2006 közötti bakterémia -esetekből összegyűjtött staphylococcusokban , bár az enterokokkok rezisztenciájáról is beszámoltak. Egyes szerzők azt jósolták, hogy az E. faecium rezisztenciája nőni fog, ha a linezolid használata a jelenlegi szinten vagy tovább növekszik. Mindazonáltal a linezolid továbbra is fontos antimikrobiális szer, közel teljes aktivitással (0,05% rezisztencia).

Gépezet

A legtöbb Gram-negatív baktérium linezolidgal szembeni belső ellenállása az efflux szivattyúk aktivitásának köszönhető , amelyek aktívan "pumpálják" ki a linezolidot a sejtből, mint amennyi felhalmozódhat.

Gram-pozitív baktériumok általában szemben rezisztencia fejlődik ki linezolid, mint az eredmény egy pontmutáció ismert G2576T , amelyben egy guanin bázist helyettesítjük timin a bázispár 2576 a gének kódoló 23S riboszomális RNS. Ez a staphylococcusok legelterjedtebb rezisztencia -mechanizmusa, és az egyetlen ismert az E. faecium izolátumokban . Más mechanizmusok azonosítottak Streptococcus pneumoniae (beleértve a mutációkat egy olyan RNS- metiltranszferáz , hogy metilát G2445 a 23S rRNS és okozó mutációk megnövekedett expresszióját az ABC transzporter gének), valamint a Staphylococcus epidermidis .

Történelem

Az oxazolidinonokat az 1950 -es évek vége óta monoamin -oxidáz inhibitorokként ismerik . Antimikrobiális tulajdonságaikat az EI duPont de Nemours kutatói fedezték fel az 1970 -es években. 1978 -ban a DuPont szabadalmazott egy sor oxazolidinon -származékot, amelyek hatékonyak a bakteriális és gombás növényi betegségek kezelésében , 1984 -ben pedig egy másik szabadalom ismertette ezek hasznosságát emlősök bakteriális fertőzéseinek kezelésében . 1987 -ben a DuPont tudósai részletes leírást nyújtottak be az oxazolidinonokról, mint az új hatásmechanizmusú antibiotikumok új osztályáról . A korai vegyületekről azonban azt találták, hogy májtoxicitást okoznak , és a fejlesztést leállították.

A Pharmacia & Upjohn (jelenleg a Pfizer része) az 1990 -es években elindította saját oxazolidinon kutatási programját. A vegyületek szerkezet -aktivitás összefüggéseinek tanulmányozása az oxazolidinon -származékok számos alosztályának kifejlesztéséhez vezetett, különböző biztonsági profilokkal és antimikrobiális aktivitással. Két vegyületet tekintettek gyógyszerjelöltnek: az eperezolidot (kódnév: PNU-100592 ) és a linezolidot ( PNU-100766 ). A preklinikai fejlődési szakaszokban biztonságuk és antibakteriális aktivitásuk hasonló volt, ezért elvitték őket az I. fázisú klinikai vizsgálatokba, hogy azonosítsák a farmakokinetikai különbségeket . A linezolid farmakokinetikai előnnyel rendelkezik-csak napi kétszeri adagolást igényel, míg az eperezolidot naponta háromszor kell beadni a hasonló expozíció eléréséhez-, ezért további kísérletekbe kezdett. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2000. április 18 -án jóváhagyta a linezolidot. A jóváhagyást Brazíliában (2000. június), az Egyesült Királyságban (2001. január), Japánban és Kanadában (2001. április), Európában (2001 folyamán) és más országokban követték. Latin -Amerikában és Ázsiában.

2009 -től a linezolid volt az egyetlen elérhető oxazolidinon antibiotikum. Az osztály más tagjai is fejlesztésbe léptek, mint például a pozizolid (AZD2563), a ranbezolid (RBx 7644) és a radezolid (RX-1741). 2014-ben az FDA jóváhagyta a tedizolid-foszfátot , egy második generációs oxazolidinon-származékot, akut bakteriális bőr- és bőrszerkezet-fertőzések kezelésére.

Társadalom és kultúra

Közgazdaságtan

A Linezolid meglehetősen drága volt 2009 -ben; egy kezelés egy -kétezer amerikai dollárba kerülhet önmagában a gyógyszerért, nem beszélve az egyéb költségekről (például a kórházi tartózkodással kapcsolatos költségekről). A gyógyszer generikussá válásával az ár csökkent. Indiában 2015 -től a havi linezolid, amelyet a tuberkulózis kezelésére használnak, körülbelül 60 dollárba kerül.

Mivel azonban az intravénás linezolid a hatásosság veszélyeztetése nélkül átállítható orális készítményre (tabletta vagy belsőleges oldat), az emberek viszonylag korán kiengedhetők a kórházból, és otthon folytathatják a kezelést, míg az injekciós antibiotikumokkal történő otthoni kezelés nem praktikus. A kórházi tartózkodás időtartamának lerövidítése csökkenti a kezelés összköltségét, annak ellenére, hogy a linezolid magasabb beszerzési költséggel rendelkezik - vagyis drágább lehet -, mint az összehasonlítható antibiotikumok.

Több országban is végeztek tanulmányokat különböző egészségügyi rendszermodellekkel, hogy felmérjék a linezolid költséghatékonyságát a glikopeptidekhez, például a vankomicinhez vagy a teikoplaninhoz képest. A legtöbb országban a linezolid költséghatékonyabb volt, mint a hasonló antibiotikumok a kórházban szerzett tüdőgyulladás és a bonyolult bőr- és bőrszerkezet-fertőzések kezelésére, akár a magasabb gyógyulási és túlélési arány, akár az alacsonyabb kezelési költségek miatt.

2009 -ben a Pfizer 2,3 milliárd dollárt fizetett, és vállalati integritási megállapodást kötött a vádak kiegyenlítésére azzal kapcsolatban, hogy négy kábítószert hibásan megjelölt és illegálisan reklámozott, és hamis állításokat nyújtott be a kormány egészségügyi programjaihoz az Egyesült Államok Élelmiszer- és Élelmiszerbiztonsága által jóváhagyott felhasználási célokra. Gyógyszerügynökség. 1,3 milliárd dollárt fizettek a gyulladáscsökkentő valdekoxib illegális forgalmazásával kapcsolatos büntetőeljárások rendezésére , míg egymilliárd dollárt polgári bírsággal fizettek három másik gyógyszer, köztük a Zyvox illegális forgalmazása miatt.

Márkanevek

Hivatkozások

Külső linkek

• "Linezolid" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.